Associação de pressão arterial baixa com aumento de mortalidade em pacientes com doença renal crônica moderada a grave

Abstract

Fundo. A pressão arterial mostra uma associação inversa com a mortalidade em pacientes com doença renal crônica (DRC) em diálise. Não está claro se o mesmo fenómeno existe em doentes com doença renal crónica (DRC) ainda não em diálise.

Métodos. Examinamos a associação da pressão arterial sistólica (PAS) e diastólica (PAD) com mortalidade por todas as causas em uma coorte histórica prospectiva de 860 pacientes (idade 68,1±10,1 anos, 99,1% homens, 24,4% negros) com taxa de filtração glomerular estimada (TFG) <60 ml/min/1,73 m 2 . Utilizamos modelos de Cox para ajustar os efeitos da idade, raça, diabetes mellitus, doença cardiovascular aterosclerótica (ASCVD), insuficiência cardíaca congestiva, tabagismo, medicações anti-hipertensivas, índice de massa corporal, TFG, albumina, colesterol, hemoglobina e proteinúria. Para examinar o papel das comorbidades, realizamos análises de subgrupos com base no estado prevalente da ASCVD e no nível da taxa de filtração glomerular estimada.

Resultados. PAS superior e PAD superior foram ambas associadas a menor mortalidade . A mesma associação esteve presente tanto para PAS e PAD somente nos subgrupos com TFG ≤30 ml/min/1,73 m 2 e para PAD somente no subgrupo com ASCVD.

Conclusões. A pressão arterial mais baixa está associada a maior mortalidade em pacientes com DCK moderada a grave, mas as interações com a função renal e com a ASCVD sugerem que a pressão arterial pode desempenhar um papel substituto e não causal nesta associação.

Introdução

Embora a pressão arterial elevada esteja associada ao aumento do risco de doença cardiovascular e morte na população em geral, a pressão arterial baixa tem se mostrado paradoxalmente associada ao aumento da mortalidade em pacientes com doença renal crônica (DRC) em diálise. O mecanismo subjacente a este fenómeno contra-intuitivo não é claro. Dada a forte associação entre menor pressão arterial e maior sobrevida na população em geral, tem sido sugerido que em pacientes em diálise a pressão arterial baixa poderia ser um marcador substituto de certas comorbidades que se desenvolvem gradualmente ao longo da DRC progressiva. A associação da pressão arterial com a mortalidade ainda não foi estudada em pacientes com DRC moderada e grave, mas que ainda não se encontram em diálise. Não está, portanto, claro se a mesma associação paradoxal está presente nesta população e, se sim, a que nível de gravidade do CKD. Analisamos a associação da pressão arterial sistólica (PAS) e diastólica (PAD) com a mortalidade por todas as causas em uma coorte de 860 veteranos americanos com DCK moderada a grave que ainda não estão em diálise. Examinamos o papel da diminuição da função renal e da doença cardiovascular aterosclerótica prevalente (ASCVD) para testar a hipótese de que a associação inversa entre pressão arterial e mortalidade observada em pacientes em diálise se desenvolve gradualmente durante o curso da DCK e que a pressão arterial baixa é um marcador substituto da doença cardiovascular nesta população de pacientes.

Subjectos e métodos

Patientes

Examinámos pacientes inscritos na Clínica de Nefrologia do Centro Médico de Assuntos de Veteranos de Salem (VAMC) entre 1 de Janeiro de 1990 e 31 de Dezembro de 2004. Foram identificados novecentos e sessenta pacientes com CKD que ainda não se encontravam em diálise. Após a estimativa da taxa de filtração glomerular (TFG) pela equação abreviada Modificação da Dieta no Estudo da Doença Renal, a gravidade do CKD dos pacientes foi classificada de acordo com as diretrizes K/DOQI. Os pacientes com CKD Estágio 1 e 2 ( n = 99) foram excluídos. Dos 861 pacientes com CKD Estágio 3-5, um paciente não tinha nenhuma medida de pressão arterial disponível e foi excluído. A coorte final consistiu em 860 pacientes.

Recolha de dados

Usamos as medidas de pressão arterial registradas no primeiro encontro com os pacientes na clínica de nefrologia. Essas medidas foram realizadas por enfermeiros treinados em nefrologia de acordo com protocolos estabelecidos, utilizando algemas de pressão arterial de tamanho adequado, com os pacientes na posição sentada e após 10 minutos de descanso. Outros dados básicos foram coletados a partir de registros em papel e eletrônicos e incluíram informações demográficas e antropométricas, comorbidades prevalentes, uso de medicações anti-hipertensivas e medidas laboratoriais. Foram utilizados ecocardiogramas realizados antes das avaliações basais para estimar insuficiência cardíaca congestiva (ICC), definida como fração de ejeção de <50%. O índice de massa corporal (IMC) foi calculado como o peso (kg) dividido pelo quadrado da altura (m). Diabetes mellitus (DM) foi definido como a presença de um nível de glicose em jejum de >126 mg/dl ou terapia antidiabética. ASCVD foi definida como uma história prévia de doença cardiovascular (incluindo história prévia de angina, infarto do miocárdio ou revascularização do miocárdio), cerebrovascular (incluindo história prévia de ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral ou arteriotomia final carotídea) ou doença vascular periférica (incluindo história prévia de claudicação ou revascularização arterial periférica).

Resultados

Patientes foram seguidos até que expiraram ou foram perdidos para acompanhamento, ou até 15 de maio de 2005. Um paciente foi considerado perdido para acompanhamento se nenhum contato com o centro médico pudesse ser documentado por >6 meses. Quarenta e dois pacientes (4,9%) foram perdidos para o acompanhamento e todas as suas características eram semelhantes às dos grupos em geral”. A principal medida de resultado foi a mortalidade por todas as causas, com o registro de óbitos tanto antes como depois da diálise. Os óbitos foram registrados a partir do sistema informatizado de registro centralizado de pacientes (CPRS) do Departamento de Veteranos dos EUA, que utiliza uma combinação de fontes, incluindo bases de dados nacionais, notificações diretas de membros da família e obituários para verificar os eventos. Não havia dados disponíveis sobre a causa da morte. O início da diálise (hemodiálise ou diálise peritoneal, com datas pertinentes) foi capturado dos prontuários médicos locais, incluindo o formulário 2729.

Análise estatística

Estatística descritiva foi realizada e variáveis com distribuição distorcida foram transformadas em seu logaritmo natural. Pontos de dados ausentes foram imputados para proteinúria (4,6% ausentes), colesterol sanguíneo (1,8% ausentes) e albumina sérica (1,7% ausentes) usando regressão linear multivariável para calcular os valores ausentes, com todas as outras características dos pacientes inseridas como variáveis independentes. Dado o grande número de pontos de dados ausentes para IMC (24,3%), categorizamos esta variável usando quartis e adicionando uma categoria ‘ausente’ como quinta categoria. Da mesma forma, CHF (41,3% ausentes) e estado tabágico (6,8% ausentes) foram analisados como variáveis categóricas e inserindo uma terceira categoria, ‘ausente’.

Modelagem de sobrevivência

O tempo inicial para análise de sobrevivência foi a data do encontro inicial e a medida do resultado foi a mortalidade por todas as causas. Os pacientes perdidos para acompanhamento foram censurados na data do último encontro documentado. As taxas de eventos foram calculadas usando a abordagem de anos-pessoa. A associação da PAS e da PAD categorizadas com a mortalidade por todas as causas foi analisada usando os gráficos de Kaplan-Meier e o teste de log-rank. Modelos de Cox multivariados foram usados para ajustar os efeitos da idade, raça, DM, ASCVD, IMC, CHF, tabagismo, uso de ACEI/ARB, beta-bloqueadores ou outros anti-hipertensivos, TFG estimada, albumina sérica, colesterol sanguíneo, hemoglobina e proteína urinária 24 h. O ajuste para o efeito do início da diálise em pacientes que alcançaram a DRCT foi feito entrando como uma covariada dependente do tempo nos modelos multivariáveis de Cox. As associações não lineares foram exploradas através do uso de termos quadráticos. As análises dos subgrupos foram realizadas após a categorização dos pacientes por nível de TFG estimado e presença ou não de ASCVD prevalente. Foi testada a suposição de proporcionalidade utilizando gráficos e termos de interação com o tempo. P -valores de <0,05 foram considerados significativos. As análises estatísticas foram realizadas utilizando o software estatístico STATA versão 8.0 (STATA Corporation, College Station, TX, EUA). O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Pesquisa e Desenvolvimento do Salem VAMC.

Resultados

Características da linha de base divididas por níveis de PAS são mostradas na Tabela 1 . Pacientes com PAS <133 mmHg tinham menor probabilidade de serem negros e estarem em medicações anti-hipertensivas, maior probabilidade de terem ASCVD e CHF, e tinham maior TFG estimado, menor colesterol e menor proteinúria ( Tabela 1 ). A Tabela 2 mostra a distribuição das taxas de eventos (mortes e diálise) por quartis de PAS e PAD, indicando maiores taxas de mortalidade nos quartis mais baixos da PAS e da PAD e maiores taxas de diálise inicial nos quartis mais altos da PAS e da PAD. A Figura 1 mostra a razão de risco para mortalidade por todas as causas associadas à PAS 133-154, 155-170 e >170 mmHg, em comparação com <133 mmHg em geral, não ajustada e após ajuste para idade, raça, DM, ASCVD, CHF, tabagismo, IMC, uso de ACEI/ARB, beta-bloqueadores ou outros anti-hipertensivos, e níveis estimados de TFG, albumina, colesterol, hemoglobina e proteinúria. A mortalidade foi maior no grupo da PAS <133 mmHg e menor no grupo da PAS 133-154 mmHg. A introdução de um termo quadrático para PAS confirmou a presença de uma associação em U com a mortalidade ( P = 0,009 para o termo quadrático no modelo multivariável). A Tabela 3 mostra o modelo multivariável de Cox descrevendo a associação da PAS categorizada com a mortalidade por todas as causas. Idade avançada, DM, ASCVD, fração de ejeção <35%, tabagismo ativo, menor TFG estimada, menor albumina sérica, menor proteinúria e estar em diálise também foram associados com maior mortalidade. A Figura 2 mostra a razão de perigo (IC 95%) para mortalidade por todas as causas associadas à PAD 65-75, 76-86 e >86 mmHg, em comparação com <65 mmHg em geral, não ajustada e após ajustes. A mortalidade foi maior no grupo PAD <65 mmHg, com quartis maiores de PAD mostrando taxas de mortalidade significativamente menores de forma linear ( Ptrend = 0,005 no modelo ajustado). Em um modelo Cox multivariável analisando a PAD como uma variável contínua, uma PAD 10 mmHg mais alta foi associada a uma razão de risco (IC 95%) para mortalidade por todas as causas de 0,87 (0,80-0,94; P = 0,002). Os Gráficos 3A e 3B mostram as razões de risco ajustadas para mortalidade por todas as causas por quartis de PAS ( Figura 3A ) e PAD ( Figura 3B ), em subgrupos com e sem ASCVD prevalente. A PAD foi associada inversamente à mortalidade no subgrupo com ASCVD prevalente ( Ptrend = 0,002), mas não em pacientes sem ASCVD ( Ptrend = 0,5). Uma tendência semelhante foi aparente com a PAS, mas as associações não foram estatisticamente significativas. Os Gráficos 4A e 4B mostram as relações de risco ajustadas para mortalidade por todas as causas por quartis de PAS ( Figura 4A ) e PAD ( Figura 4B ) em subgrupos divididos por diferentes níveis de TFG estimada, em relação aos grupos com TFG estimada <20 ml/min/1,73 m 2 e os quartis mais baixos de PAS e PAD. Os quartis mais baixos da PAS e da PAD foram associados com mortalidade significativamente maior nos grupos com TFG estimada <20 ml/min/1,73 m 2 e 20-30 ml/min/1,73 m 2 , mas não nos grupos com TFG estimada 30-40 ml/min/1,73 m 2 e >40 ml/min/1,73 m 2 .

Discussão

Examinamos a associação da PAS e da PAD com mortalidade por todas as causas em uma coorte histórica prospectiva de pacientes com DCK moderada a grave. Verificamos que tanto a PAS e a PAD estavam inversamente associadas à mortalidade em geral, mas que havia interações significativas com a ASCVD prevalente (para a PAD) e com a menor TFG, indicando que uma pressão arterial baixa pode não ser um fator de risco independente para mortalidade, mas sim um marcador substituto da ASCVD e comorbidades associadas à baixa TFG.

A associação de pressão arterial mais baixa com o aumento da mortalidade tem sido descrita repetidamente em pacientes com DRC Estágio 5 em diálise e o fenômeno tem sido denominado “epidemiologia reversa” ou “paradoxo do fator de risco” para contrastar com a associação direta bem estabelecida e forte entre pressão arterial mais alta e aumento da mortalidade encontrada na população geral . Algumas das explicações oferecidas para explicar este fenômeno incluem diferenças no status neuro-hormonal em indivíduos obesos e hipertensos , uma interação entre endotoxina e lipoproteínas , a causa reversa , o viés de sobrevivência e a presença de fatores de risco competitivos e o efeito modificador da inflamação crônica sobre os fatores de risco tradicionais para ASCVD . Em pacientes com DCK, a perda gradual da função renal está associada ao desenvolvimento de diversas anormalidades, como anemia, desnutrição e inflamação, elevação do nível de homocisteína e anormalidades no metabolismo ósseo e mineral. É possível que durante o curso da CKD tais alterações resultem em aumento da carga de uraemia e doença cardiovascular e uma concomitante queda na pressão arterial como resultado do agravamento da doença isquêmica cardíaca e da ICC ou como resultado da neuropatia autonômica associada à uraemia. A maior mortalidade associada à menor pressão arterial em CKD seria então o resultado da mortalidade associada à doença cardiovascular já presente, superando o risco de mortalidade associado à maior pressão arterial, em oposição a uma relação causa-efeito entre mortalidade e menor pressão arterial. Também postulamos que os processos patológicos acima mencionados se desenvolveriam gradualmente durante o avanço da DCK; portanto, a associação inversa entre pressão arterial baixa e mortalidade pode se manifestar apenas em estágios posteriores da doença. Nossos achados sustentam estas hipóteses, uma vez que a associação inversa entre pressão arterial e mortalidade só estava presente em pacientes com TFG estimada <30 ml/min/1,73 m 2 e (no caso da PAD) naqueles com prevalência de ASCVD.

Nosso estudo tem várias deficiências que precisam ser enfatizadas. A nossa coorte consistiu quase exclusivamente em homens de um único centro médico; portanto, os nossos resultados podem não ser aplicáveis a mulheres ou pacientes de outras áreas geográficas. Como este foi um estudo observacional, não se podem estabelecer relações de causa-efeito a partir dele, mas as associações podem ser descritas. Embora tenhamos tentado explicar vários fatores de risco potenciais de confusão, podem ainda estar presentes confundidores residuais e/ou desconhecidos. Definimos ASCVD historicamente, mas sem verificação confirmatória. Esta abordagem pode ter subestimado a verdadeira prevalência da ASCVD, que pode ter sido até superior aos 60,5% que encontramos na população do estudo. Finalmente, utilizamos uma única medida de pressão arterial; assim, os efeitos das alterações longitudinais neste parâmetro não puderam ser contabilizados.

Perspectiva

Descrevemos uma associação inversa entre pressão arterial e mortalidade por todas as causas em pacientes com DCC moderada a grave. Esta associação foi explicada pela presença de CKD mais avançado e ASCVD prevalente, sugerindo que a associação paradoxal encontrada em nosso estudo pode não ser uma relação causal. Achados similares foram descritos por Liu et al . para o nível de colesterol no sangue, que, como pressão arterial, mostra uma associação inversa com a mortalidade em pacientes dialíticos, mas esta relação foi limitada a indivíduos com nível elevado de proteína C reativa. Estes achados sugerem que intervenções terapêuticas visando fatores de risco tradicionais para ASCVD em pacientes com CKD devem ser consideradas, mesmo que ainda não esteja claro se tais intervenções serão eficazes para melhorar a mortalidade ou morbidade. Os níveis ideais de pressão arterial pertinentes à mortalidade em pacientes com CKD precisam ser estabelecidos com base em ensaios clínicos e não em estudos observacionais. Nós, portanto, advertimos contra a interpretação excessiva de estudos observacionais e o comprometimento do tratamento da hipertensão nessa população de pacientes.

Parte deste material foi apresentada de forma abstrata na American Society of Nephrology Renal Week 2005 em Filadélfia, PA, EUA.

Conflito de interesses. Nenhum declarado.

Notas do autor

1Salem Veterans Affairs Medical Center, Salem, VA, 2University of Virginia, Charlottesville, VA, 3Los Angeles Biomedical Research Institute at Harbor – UCLA Medical Center, Torrance, CA, 4David Geffen School of Medicine na UCLA, Los Angeles, CA e 5Johns Hopkins Bayview Medical Center, Baltimore, MD, USA