Abstract
Bilastina é um novo anti-histamínico, bem tolerado e não edificante receptor H1. No estado de jejum a bilastina é rapidamente absorvida, mas a absorção é lenta quando é ingerida com alimentos ou suco de frutas. Portanto, é recomendado que a bilastina seja tomada pelo menos uma hora antes e não antes de duas horas após uma refeição. Estudos clínicos patrocinados pelo fabricante mostraram que a bilastina 20 mg uma vez por dia é tão eficaz como outros anti-histamínicos não medicinais na rinoconjuntivite alérgica e urticária crônica em indivíduos a partir dos 12 e 18 anos de idade, respectivamente. A bilastina é eficaz em todos os sintomas nasais, incluindo obstrução e nos sintomas oculares. As observações indicam que os anti-histamínicos não sedativos, ao contrário do que se pensava anteriormente, podem ser úteis em pacientes com rinite alérgica, nos quais a obstrução nasal é uma grande preocupação. As actuais directrizes internacionais precisam de ser revistas à luz das recentes evidências. É necessária investigação sobre aspectos da farmacocinética e perfis de eficácia e efeitos adversos da bilastina em crianças com menos de 12 anos de idade, bem como avaliações de dose-resposta e estudos planeados rigorosamente com o objectivo de avaliar os efeitos da qualidade de vida.
1. Introdução
Atual diretrizes para diagnóstico e tratamento de rinoconjuntivite alérgica e urticária recomendam anti-histamínicos não edificantes como tratamento de primeira linha . Embora sejam úteis em muitos pacientes com doença leve, os anti-histamínicos não sedativos disponíveis podem não ser suficientemente eficazes em condições moderadas a severas . Portanto, o lançamento de um anti-histamínico oral não sedativo recentemente desenvolvido, bilastina, atrai a atenção . O objectivo deste artigo é rever as actuais evidências da bilastina no tratamento da rinoconjuntivite alérgica e da urticária.
1.1. Histamina e alergia
Mediadores transversais estão envolvidos na fisiopatologia; entretanto, a histamina desempenha um papel vital na reação alérgica imediata . Uma vez introduzido um alergénio nos mastócitos sensibilizados com Ig E, é desencadeada uma desgranulação que provoca a libertação de histamina. Os efeitos das histaminas são mediados por vários receptores, incluindo os receptores H1, H2, H3 e H4 que pertencem à superfamília dos receptores acoplados à proteína G. Os efeitos biológicos da histamina na reação alérgica são mediados por receptores H1 que coexistem em formas ativas e inativas de receptores acoplados à proteína G que se equilibram entre si. A histamina funciona como um agonista que empurra o equilíbrio para o lado ativo levando a efeitos como contração muscular, broncoespasmos, upregulação da permeabilidade endotelial, e estimulação dos nervos sensoriais e receptores de tosse . Os anti-histamínicos H1 funcionam como agonistas inversos que impulsionam o equilíbrio para o lado inativo e suprimem os efeitos da histamina. Como esses efeitos não são antagonistas genuínos, mas representam um deslocamento de equilíbrio entre as formas ativa e inativa dos receptores H1, agora, o termo anti-histamínico H1 é usado em vez do antigo “antagonista dos anti-histamínicos” .
1.2. Estrutura Química e Farmacodinâmica
Anti-histamínicos não-sedantes fazem parte de um grupo farmacológico bastante heterogêneo. Bilastina não foi derivada estruturalmente de outros anti-histamínicos. Ela pertence à classe de piperidina dos anti-histamínicos como a loratadina, desloratadina e fexofenadina (Figura 1).
Como outros anti-histamínicos, a bilastina é um agonista inverso do receptor H1. Estudos in vitro mostraram que a bilastina tem uma afinidade específica alta para o receptor H1, mas não tem nenhuma afinidade ou tem uma afinidade muito baixa para outros 30 receptores testados. A afinidade para o receptor H1 é 3 e 6 vezes maior que para a cetirizina e fexofenadina, respectivamente. Estudos in vivo em ratos demonstraram redução na contração muscular suave estimulada por histamina, broncoespasmo, permeabilidade endotelial e extravasamento microvascular . Estudos in vivo na população humana demonstraram uma inibição da atividade de resposta da pele induzida pela histamina, que foi marcada com bilastina 20 mg como com cetirizina 10 mg .
1.3. Farmacocinética
Em adultos saudáveis, foi relatada uma disponibilidade média de bilastina sistêmica oral de 61% . No estado de jejum, a bilastina é rapidamente absorvida, mas a absorção é lenta quando é ingerida com alimentos ou suco de frutas. A redução parece ser devida a uma desregulação da atividade de transporte celular na mucosa intestinal, os chamados polipéptidos orgânicos transportadores de ânions (OATP1A2) . Portanto, recomenda-se que a bilastina seja administrada pelo menos uma hora antes ou não antes de duas horas após uma refeição . A concentração plasmática máxima (220 ng/mL) de bilastina 20 mg foi encontrada 1,3 horas após a administração, metade do tempo foi 14,5 horas, e a ligação da proteína plasmática foi de 84-90% . A bilastina não sofre qualquer metabolização significativa. Aproximadamente 95% é excretado intacto nas fezes (67%) ou na urina (33%) . A bilastina não tem qualquer impacto sobre o sistema enzimático P450 (CYP) do fígado, e não há evidência de interação com outros medicamentos, exceto que há um aumento na absorção de bilastina quando é tomada concomitantemente com cetoconazol, eritromicina, ou diltiazem . Isto tem sido explicado pelas prováveis interacções com os transportadores intestinais. Os parâmetros farmacocinéticos importantes para anti-histamínicos não sedativos e as doses recomendadas em pacientes ≥12 anos de idade estão listados na Tabela 1 . Há poucas evidências, se houver, de que as diferenças farmacocinéticas entre medicamentos específicos sejam importantes no uso clínico.
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| ND: sem dados, com base nas referências e nos dados nos resumos de produtos dos medicamentos específicos. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2. Metodologia
Uma pesquisa bibliográfica da PubMed, de 1 de janeiro de 2000 a 1 de abril de 2013, foi conduzida para rastrear estudos controlados aleatórios da eficácia clínica da bilastina. Isto foi complementado com artigos adicionais sobre bilastina e resumos citados em listas de referência, obtidos de fontes online, ou fornecidos por Berlin-Chemie A. Menarini Aps, Hilleroed, Dinamarca.
3. Resultados
A pesquisa bibliográfica revelou 2 estudos de eficácia em rinoconjuntivite alérgica , 1 em rinite perene , e 1 em urticária idiopática crônica . Uma visão geral dos estudos é apresentada na Tabela 2. Todos os estudos foram patrocinados pelo inventor e fabricante do medicamento FAES FARMA, S.A., Bilbao, Espanha .
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| AUC: área sob curva; SST: pontuação total dos sintomas; NS: não significativamente melhor do que estatisticamente. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.1. Rinoconjuntivite alérgica
Como visto na Tabela 2, 3 grandes estudos () de bilastina oral 20 mg foram realizados em indivíduos sintomáticos de 12-70 anos de idade. Os estudos foram randomizados uniformemente, duplo-cegos, duplo-cegos, grupo paralelo, placebo-controlado, comparador-controlado, multicêntricos e desenhos de estudos multinacionais. Dois dos estudos foram realizados na Europa, e um foi realizado na Europa, América do Sul e África do Sul. Dois dos estudos foram realizados em indivíduos com alergia sazonal ao pólen, e um estudo foi realizado em indivíduos com alergia aos ácaros e rinoconjuntivite perene. A bilastina foi comparada com os fármacos activos desloratadina 5 mg e cetirizina 10 mg . Em um estudo o medicamento cego foi tomado em jejum de 1-2 horas antes do café da manhã; nos outros estudos foi tomado uma hora antes ou duas horas após o café da manhã. Nos dois estudos com rinoconjuntivite alérgica sazonal de duas semanas de tratamento, a adesão foi de aproximadamente 100% em todos os grupos de tratamento. A complacência foi de aproximadamente 96% em todos os grupos de tratamento no estudo da rinite perene.
O parâmetro primário de eficácia nos estudos foi a área sob a curva para o escore total de sintomas nasais (obstrução nasal, rinorréia, espirros e prurido nasal) e escore total de sintomas não nasais, que em todos os estudos incluiu escores de prurido nos olhos, ardor nos olhos e vermelhidão nos olhos; entretanto, um dos estudos também incluiu os sintomas de sensação de corpo estranho nos olhos, lacrimejamento e prurido nos ouvidos e/ou palato. Cada um destes sintomas foi avaliado durante as 12 horas anteriores duas vezes por dia, com uma escala de gravidade de 0-3. Em comparação aos valores basais, a área sob curva para pontuação total de sintomas após duas semanas de tratamento com placebo, bilastina ou desloratadina foi reduzida em 37,4%, 48,9% e 49,5% (ANOVA; ) em um estudo e 47,4 (placebo), 65,2 (bilastina) e 71,5% (cetirizina) (ANOVA; ) em outro estudo. Em ambos os estudos, o efeito de alívio dos sintomas da bilastina 20 mg foi estatisticamente significativo e comparável ao efeito da desloratadina 5 mg e da cetirizina 10 mg, respectivamente. Vários parâmetros de eficácia secundários apoiaram esses achados, e alguns deles foram republicados separadamente para a avaliação da obstrução nasal e dos sintomas oculares . Provavelmente publicações duplicadas foram feitas para destacar ainda mais a eficácia da bilastina nestes sintomas específicos, uma vez que a evidência da eficácia dos anti-histamínicos na obstrução nasal e sintomas oculares tem sido bastante fraca até o momento.
Surpreendentemente, no terceiro estudo multinacional não foi observada diferença estatística significativa nos parâmetros de eficácia durante 4 semanas de tratamento com placebo, bilastina 20 mg, ou cetirizina 10 mg . Uma análise post hoc, entretanto, demonstrou diferenças estatisticamente significativas nos escores de sintomas entre os grupos de placebo, uma vez que os sujeitos na África do Sul obtiveram escores significativamente mais altos do que os sujeitos na Europa ou América do Sul. Além disso, os sul-africanos tinham pontuações básicas mais altas do que os europeus e os sul-americanos; tinham históricos médicos mais longos para rinite perene; pesavam mais e tinham um índice de massa corporal mais alto; o número de caucasianos entre os sul-africanos era estatisticamente significativamente menor do que o de europeus e sul-americanos. Análises de eficácia pós- hoc das populações européias e sul-americanas mostraram uma redução estatisticamente significativa dos sintomas nos grupos que receberam tratamento ativo. O mais importante de tudo, talvez, é que os resultados do estudo lançaram luz sobre o risco de enviesamento em estudos multinacionais.
Um outro estudo foi realizado em 74 sujeitos assintomáticos de 18-55 anos com rinite alérgica em um estudo randomizado, duplo-cego, duplo-cego, controlado por placebo, cruzado em um único local europeu com o objetivo de estimar o tempo de início e a duração da ação de uma dose única de bilastina 20 mg . O estudo foi realizado num laboratório em que os sujeitos foram desafiados com alergénios de gramíneas transportadas pelo ar, seguidos de um tratamento activo. O parâmetro primário de eficácia foi o escore de sintomas nasais, que foi avaliado a cada 15 minutos durante 6 horas e novamente 22-26 horas após a administração. O efeito de alívio dos sintomas de bilastina e cetirizina foi observado em uma hora e ainda pôde ser detectado 26 horas depois. A eficácia da fexofenadina 120 mg foi comparável à da bilastina e cetirizina durante as primeiras 6 horas, mas foi estatisticamente significativamente menor após 22-26 horas.
3.2. Urticária Crônica
Apenas um estudo clínico está disponível na urticária (Tabela 2). Este foi um estudo multinacional duplo-cego, controlado por placebo, randomizado, em grupo paralelo, em 525 sujeitos de 18-70 anos de idade com urticária crônica idiopática. Os critérios de inclusão foram uma história documentada de urticária crônica ocorrendo ≥3 vezes/semana por 6 semanas e um escore individual de sintomas de urticária de ≥2 para dois sintomas de urticária por ≥3 dias durante o período de triagem de 7 dias e na aleatorização. A pontuação dos sintomas de urticária foi baseada na gravidade do prurido, o número de pás e o tamanho máximo das pás que foram avaliadas diariamente de manhã e à noite durante o período anterior de 12 horas (reflexivo) usando escalas de 4 pontos de 0-3. A pontuação total dos sintomas foi calculada como a soma das pontuações para o prurido, número de pezinhos e tamanho dos pezinhos.
O ponto final primário foi a mudança média da linha de base na área abaixo da curva no escore total de sintomas urticários refletivos do paciente. Efeitos semelhantes estatisticamente significantes da bilastina 20 mg (-115,21; intervalo de confiança -123,95 a -106,47) e levocetirizina 5 mg (-125,50; intervalo de confiança 134,63 a 118,35) diariamente para as avaliações de 28 dias foram encontrados, sendo ambos tratamentos estatisticamente significantemente mais eficazes que o placebo (-81,50; intervalo de confiança -90,19 a 72,81) (ANOVA; ). As medidas secundárias de eficácia foram o escore de sintomas do investigador e a impressão clínica global do investigador. Bilastina e levocetirizina foram igualmente mais eficazes que placebo nas medidas secundárias, e não foram observadas diferenças entre os dois tratamentos ativos.
3.3. Qualidade de vida
Dois estudos de bilastina incluíram parâmetros secundários de qualidade de vida . No estudo da rinoconjuntivite alérgica sazonal foi utilizado o Questionário de Qualidade de Vida (RQLQ) validado e completado pelos sujeitos . Sete domínios foram avaliados no questionário (limitação de atividade, função emocional, sintomas oftalmológicos, sintomas nasais, sintomas não nasais, problemas práticos e problemas de sono) em uma escala de 0-6. A pontuação total RQLQ foi reduzida em 1,3 no grupo placebo e 1,6 nos grupos bilastina e cetirizina. Embora a diferença tenha sido estatisticamente significativa, pode ser questionada até que ponto a diferença pode ser relevante em cenários da vida real. Isso pode se aplicar também a análises secundárias no estudo da urticária idiopática crônica que encontrou melhorias na bilastina e na levocetirizina nas medidas validadas de qualidade de vida do Dermatology Life Quality Index (DLQI) e questionários auto-avaliados para avaliação da sensação de desconforto e qualidade do sono.
3.4. Efeitos adversos
Estudos clínicos em indivíduos com rinoconjuntivite alérgica sazonal, rinoconjuntivite perene e urticária têm demonstrado consistentemente uma boa tolerabilidade com uma incidência de efeitos secundários relacionados com o tratamento (15-30%) a níveis de placebo (19-28%). Os efeitos adversos mais comuns foram dor de cabeça, sonolência, tonturas e fadiga. Não foram relatados efeitos adversos graves. Geralmente, não foram observadas variações nos perfis de efeitos colaterais entre a bilastina e tratamentos ativos comparáveis. Um estudo de grupo paralelo observou uma incidência estatisticamente significativa de sonolência e fadiga no grupo bilastina, em comparação com o grupo cetirizina, mas o número de pacientes que experimentaram esses efeitos colaterais foi baixo () . Não é possível tirar conclusões a partir dos dados e os resultados não foram reproduzidos.
As experiências clínicas com a terfenadina anti-histamínica não-sedante identificaram um risco significativo de morte devido a distúrbios induzidos na condução elétrica do coração (intervalo QT prolongado). A terfenadina foi retirada nos anos 90. Desde então, muita atenção tem sido dada ao risco quando novos anti-histamínicos são desenvolvidos. Um estudo duplo-cego e cruzado em 30 sujeitos saudáveis não pôde demonstrar nenhum efeito cardíaco de bilastina 20 ou 100 mg uma vez ao dia .
3,5. Álcool e Condução
É bem conhecido que sedantes anti-histamínicos potenciam o impacto do álcool na sonolência, condução e funções psicomotoras . Os anti-histamínicos não sedativos geralmente não têm o efeito, embora isso tenha sido relatado por poucos pacientes . Um estudo duplo-cego, controlado por placebo, avaliou a influência da bilastina 20, 40 e 80 mg e do cloridrato de hidroxizina anti-histamínico sedante 25 mg nas funções psicomotoras, quando as drogas eram tomadas por indivíduos saudáveis com consumo de álcool padronizado . As funções psicomotoras foram medidas com testes objetivos e avaliação subjetiva. Foram observadas supressões objetivas e subjetivas estatisticamente significativas para bilastina 80 mg; apenas a supressão subjetiva foi observada para bilastina 40 mg; uma dose de 20 mg não teve qualquer impacto em relação ao placebo. Isso foi apoiado por outro estudo duplo-cego, controlado por placebo, avaliando os efeitos do teste de condução de bilastina 20 e 40 mg após uma dose única e após uma dose diária durante uma semana. O parâmetro de eficácia primária foi o “desvio padrão da posição lateral” (SDLP), uma medida objetiva da capacidade de dirigir em linha reta. Não foram observados efeitos para as doses testadas de bilastina, nem após uma dose única nem após uma dose única diária durante uma semana.
Estudos clínicos patrocinados pelo fabricante do medicamento mostraram que a bilastina 20 mg uma vez ao dia é tão eficaz quanto outros anti-histamínicos não sedativos para o tratamento de rinoconjuntivite alérgica sazonal e urticária idiopática crônica em crianças e adultos a partir dos 12 e 18 anos de idade, respectivamente. Considerando observações recentes indicando que os estudos clínicos patrocinados pelos fabricantes com mais frequência do que os estudos patrocinados por empresas não-farmacêuticas têm resultados de eficácia favoráveis, pode-se argumentar que mais avaliações podem ser necessárias. Certamente, o argumento pode ser reforçado quando parte da evidência é baseada em publicações duplicadas e análises pós-hoc. Outros testes de evidência são necessários em pacientes com rinoconjuntivite perene, nos quais o único estudo disponível até o momento não conseguiu provar qualquer efeito sobre a medida do resultado da eficácia primária. Tais avaliações devem ser realizadas durante o tratamento a curto prazo (semanas), bem como durante o tratamento a médio prazo (6-12 meses). Dito isto, pode não haver razão para suspeitar que a bilastina não seria tão eficaz como outros anti-histamínicos não sedativos na rinoconjuntivite perene. É provavelmente por isso que a bilastina também recebeu registro para rinoconjuntivite perene, apesar do fato de que nesse grupo específico de pacientes a evidência tem sido baseada em medidas de resultados de eficácia secundária pós-hoc. Finalmente, a observação de que a bilastina foi eficaz na obstrução nasal apóia outras descobertas recentes de que os anti-histamínicos anti-histamínicos não sedativos orais e intranasais, ao contrário do que se pensava anteriormente, são úteis em pacientes nos quais a obstrução nasal é uma grande preocupação. As diretrizes internacionais podem precisar ser revisadas à luz dessas evidências .
No estado de jejum, a bilastina é rapidamente absorvida, mas a absorção é lenta quando é ingerida com alimentos ou suco de frutas. Portanto, é recomendado que a bilastina seja tomada pelo menos uma hora antes e não antes de duas horas após uma refeição. Nenhum outro anti-histamínico não sedativo disponível tem a restrição, e não se sabe se a recomendação tem alguma implicação no efeito da bilastina em pacientes na vida real. Estudos devem ser conduzidos para esclarecer isso. Além disso, há necessidade de avaliar farmacocinética, eficácia e efeitos colaterais em populações separadas de crianças, incluindo crianças com menos de quatro anos de idade, nas quais outras modulações além dos comprimidos muitas vezes são mais convenientes.
Nos últimos anos, o foco crescente tem sido a comorbidade e sintomas gerais, como fadiga e deterioração da qualidade de vida em pacientes com rinoconjuntivite alérgica sazonal e perene. Há uma necessidade de estudos clínicos bem planejados para testar os efeitos da bilastina na qualidade de vida. Isso, entretanto, aplica-se também a outros anti-histamínicos não-sedantes.
5. Conclusões
Bilastina 20 mg uma vez ao dia é tão eficaz quanto outros anti-histamínicos não sedativos em rinoconjuntivite alérgica e urticária crônica. A bilastina é eficaz em todos os sintomas nasais incluindo obstrução e nos sintomas oculares em pacientes com rinoconjuntivite alérgica. A bilastina é bem tolerada. No estado de jejum, a bilastina é rapidamente absorvida, mas a absorção é lenta quando é ingerida com alimentos ou suco de frutas. Portanto, é recomendado que a bilastina seja tomada pelo menos uma hora antes e não antes de duas horas após uma refeição. As directrizes internacionais precisam de ser revistas à luz da evidência de efeitos anti-histamínicos na obstrução nasal. Pesquisas sobre farmacocinética, eficácia e perfis de efeitos adversos da bilastina em crianças menores de 12 anos de idade são necessárias, assim como avaliações de dose-resposta e estudos planejados rigorosamente com o objetivo de avaliar os efeitos da qualidade de vida.