Buprenorphine Implant (Probuphine) and Extended-Release Injectable (Sublocade)

Número: 0910

Política

Aetna considera o implante de Probuphine (buprenorfina) para administração subdérmica medicamente necessário para o tratamento de manutenção da dependência opióide em pessoas que alcançaram e mantiveram estabilidade clínica prolongada em doses baixas a moderadas de um produto transmucoso contendo buprenorfina (i.e., doses não superiores a 8 mg por dia de Subutex (buprenorfina) ou Suboxona (buprenorfina e naloxona) comprimidos sublingual ou equivalente genérico), quando o Probuphine é usado como parte de um programa de tratamento completo que inclui aconselhamento e apoio psicossocial.

Aetna considera o implante de buprenorfina experimental e investigativo para novos participantes no tratamento e para pessoas que não alcançaram e sustentaram estabilidade clínica prolongada, enquanto sendo mantido com buprenorfina 8 mg por dia ou menos de comprimidos subutex ou suboxona sublingual ou equivalente genérico.

Aetna considera Sublocade (buprenorfina), uma vez por mês injetável, medicamente necessária para o tratamento do transtorno de uso opióide (DIU) moderado a grave em pessoas que iniciaram o tratamento com um produto transmucoso contendo buprenorfina e estiveram em uma dose estável de tratamento com buprenorfina por um mínimo de sete dias, quando Sublocade é usado como parte de um programa de tratamento completo que inclui aconselhamento e apoio psicossocial.

Aetna considera implante de buprenorfina e uma vez por mês experimental e investigativo injetável para todas as outras indicações.

Cenário

Probuphine contém buprenorfina, um agonis opióide parcial, e é aprovado pela U.S. Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento de manutenção da dependência opióide em pacientes que alcançaram e mantiveram estabilidade clínica prolongada em doses baixas a moderadas de um produto contendo buprenorfina transmucosa. Os implantes probuphine estão disponíveis como implantes de acetato de etileno vinil com 26 mm de comprimento e 2,5 mm de diâmetro. Um implante probuphine contém 74,2 mg de buprenorfina e está indicado para o tratamento de manutenção da dependência opióide em pacientes que alcançaram e mantiveram uma estabilidade clínica prolongada em doses baixas a moderadas de um produto contendo buprenorfina transmucosa (ou seja, doses não superiores a 8 mg por dia de comprimidos subutex ou suboxona sublingual ou equivalente genérico). Quatro implantes probuphine são inseridos no braço para um curso de tratamento de seis meses e são removidos no final do sexto mês. Os implantes probuphine não são indicados para novos participantes de um programa de tratamento. O Probuphine também não está indicado para pacientes que não alcançaram uma estabilidade clínica sustentada prolongada enquanto são mantidos com 8 mg por dia ou menos de um comprimido subutex ou suboxone sublingual ou equivalente genérico (Braeburn Pharms, 2016).

A aprovação da FDA para o implante probuphine especificou os seguintes avisos e precauções: complicações graves podem ocorrer devido à inserção e remoção, a buprenorfina pode ser abusada de forma semelhante a outros opiáceos, depressão respiratória e morte ocorreram particularmente com a administração intravenosa, espera-se a retirada de opiáceos neonatais secundária ao uso prolongado durante a gravidez, pode ocorrer insuficiência adrenal, pode ocorrer exposição pediátrica involuntária se o implante sobressair ou sair, podem ocorrer sintomas de retirada com descontinuação abrupta, e risco de hepatite. É necessária supervisão clínica para pacientes que utilizam implantes probuphine, incluindo o exame do local uma semana após a inserção, e depois não menos de uma vez por mês, incluindo aconselhamento contínuo e apoio psicossocial. Deve-se notar que a inserção e remoção do Probuphine está associada ao risco de migração de implantes, protrusão, expulsão e danos nos nervos resultantes do procedimento e que o Probuphine só está disponível através de um programa restrito chamado programa Probuphine REMS. Os fornecedores devem completar um programa de treinamento ao vivo antes de prescrever Probuphine (Braeburn Pharms, 2016).

White et al (2013) conduziram um estudo de 6 meses com rótulo aberto em 12 pacientes viciados em heroína em três centros de tratamento na Austrália. O objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia, segurança e farmacocinética de 2 ou 4 doses de Probuphine em pacientes que haviam sido trocados da dosagem diária de probuphine sublingual. A dosagem era dependente de buprenorfina de 8 ou 16 mg de buprenorfina de manutenção básica diária. Nenhum sujeito foi retirado, mas 1 paciente foi perdido após o final do período de estudo de 6 meses. Os resultados mostraram que os implantes de Probuphine proporcionaram um fornecimento contínuo em estado estável ao longo do período de estudo de 6 meses. Em geral, 66% dos auto-relatos de uso de heroína foram negativos, 28% indicaram uso de heroína, e 6% relataram uso de outros opióides. Três sujeitos do estudo no grupo de 2 implantes e 4 no grupo de 4 implantes receberam buprenorfina sublingual como medicina de resgate para uma média de 4,8 +/- 5,1 dias de um total de 168 +/- 4,6 dias de implantes. Nenhum evento adverso grave ou morte ocorreu durante o curso do estudo. Embora este tenha sido um estudo de pequena escala, estes resultados encorajaram mais pesquisas sobre o uso de implantes probuphine.

Ling et al (2011) observaram que Probuphine alivia a necessidade de dosagem diária e fornece de forma confiável um nível de sangue sustentado e constante durante os seis meses de implante. Observaram um estudo prévio de Ling et al que foi um estudo placebo-controlado em 164 pacientes mostrando menos uso de opióides em pacientes com Probuphrine do que controles e melhor retenção. Também observaram que, embora na época estivessem em andamento ensaios da fase III do FDA para a aplicação do Novo Medicamento, houve achados estatisticamente significativos em relação às porcentagens de amostras de urina testadas negativas para o uso de opióides durante o período de estudo de 24 semanas (p<,0001). Sublocade é um produto de combinação droga-dispositivo que utiliza buprenorfina e o Atrigel Delivery System em uma seringa pré-carregada. Ele é injetado por um profissional de saúde subcutaneamente como solução, e o sistema de entrega forma um depósito sólido, ou depósito, contendo buprenorfina. Após a formação inicial do depósito, a buprenorfina é liberada pela biodegradação do depósito. Em ensaios clínicos, a Sublocade forneceu níveis plasmáticos terapêuticos sustentados de buprenorfina durante o intervalo de doseamento de um mês.

A segurança e eficácia da Sublocade foram avaliadas em dois estudos clínicos (um estudo fase 3 de eficácia e segurança duplo-cego (13-0001, NCT02357901) e um estudo de bloqueio opióide (13-0002, NCT02044094) em adultos com diagnóstico de transtorno de uso opióide moderado a grave (DIU) que iniciaram o tratamento com película sublingual buprenorfina/naloxona (absorvida sob a língua). Uma vez que a dose foi determinada estável, os pacientes receberam Sublocade por injeção. A resposta aos tratamentos assistidos por medicação foi medida pela triagem de medicamentos na urina e auto-relação do uso ilícito de opióides durante o período de tratamento de seis meses. Os resultados indicaram que os pacientes tratados com Sublocade tiveram mais semanas sem testes positivos de urina ou auto-relatos de uso de opióides, e uma proporção maior de pacientes não teve evidência de uso ilícito de opióides durante o período de tratamento, em comparação com o grupo placebo.

No estudo 13-0002, NCT02044094, o bloqueio opióide foi avaliado o bloqueio dos efeitos opióides subjetivos, PK e segurança das injeções de SC de SUBLOCADE em 39 sujeitos com OUD (não busca tratamento). O efeito de pico (Emax) da Escala Visual Analógica “Liking” (medida de EVA após desafio com injeções de IM. de 6 mg e 18 mg de hidromorfone (HM) não foi inferior (ou seja, mostrou não ser substancialmente mais agradável) em comparação com o Emax de “Drug Liking” VAS, medida após desafio com placebo (nas semanas 1 a 4 após a primeira injeção de 300 mg de SUBLOCADO). A margem de não-inferioridade (NI), a maior diferença permitida para o VAS de 6 ou 18 mg HM exceder o VAS com placebo (o VAS máximo registrado após a injeção IM de 0 mg HM) antes de ser considerado significativo, foi fixado em 20. Com base na comparação com a resposta histórica aos agonistas opióides em indivíduos desbloqueados, uma diferença de menos de 20 pontos (em uma escala unipolar) entre a resposta média máxima ao hidromorfone e a resposta média máxima ao placebo para o mesmo desafio foi considerada para indicar bloqueio quase completo. Todas as 12 semanas do período de tratamento demonstraram bloqueio tanto para 6 mg como para 18 mg após injeções de SUBLOCADO. Entretanto, grande variação pode ser vista em medidas isoladas de indivíduos individuais. Para comparação, as doses de buprenorfina SL estabilizada na semana 0 falharam em fornecer bloqueio completo a 18 mg de HM. O bloqueio completo continuou durante as 8 semanas de observação que se seguiram à segunda injeção de SUBLOCADE.

No estudo 13-0001, NCT02357901, a eficácia do SUBLOCADE para o tratamento do transtorno de uso de opióides foi avaliada em um estudo multicêntrico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, em pacientes à procura de tratamento que preenchiam os critérios do DSM-5 para transtorno de uso de opióides moderados ou severos. Os pacientes foram randomizados para um dos seguintes regimes de dosagem: 6 doses de 300 mg uma vez por mês, 2 doses de 300 mg uma vez por mês seguidas de 4 doses de 100 mg uma vez por mês, ou 6 injeções de placebo de SC uma vez por mês. Todas as doses foram administradas por um médico ou um designado adequadamente qualificado e foram separadas por 28 ± 2 dias. Além da medicação em estudo, todos os sujeitos receberam apoio psicossocial guiado manualmente pelo menos uma vez por semana (Aconselhamento Individual de Drogas = IDC). Antes da primeira dose, o tratamento foi iniciado com filme SUBOXONE® (buprenorfina/naloxona) sublingual (filme SUBOXONE SL); as doses foram ajustadas de 8/2mg a 24/6 mg por dia durante um período de 7-14 dias. Os pacientes foram randomizados para injeção de SUBLOCADE ou placebo após o controle clínico dos sintomas de desejo e abstinência. Após a randomização, não foi permitida a dosagem suplementar com a película SUBOXONE SL durante o estudo. A eficácia foi avaliada durante as semanas de 5 a 24 com base nas telas semanais de urina combinadas com o uso de opiáceos ilícitos. Um “período de graça” foi aplicado para as Semanas 1 a 4 para permitir que os pacientes se estabilizassem no tratamento. Durante este período, o uso de opiáceos, caso tenha ocorrido, não foi considerado na análise. Amostras de urina em falta e/ou auto-relatos durante as Semanas 5 a 24 foram contadas como positivas para opióides ilícitos.

Um total de 504 pacientes foram randomizados 4:4:1:1 . Com base na função de distribuição cumulativa (CDF) da porcentagem de amostras de urina negativa para opióides ilícitos combinada com auto-relatórios negativos para o uso de opióides ilícitos coletados da Semana 5 a Semana 24, independentemente da dose, SUBLOCADE foi superior ao grupo placebo com significância estatística. A proporção de pacientes que obtiveram sucesso no tratamento (definida como pacientes com semanas sem opióides em ≥80%) foi estatisticamente maior em ambos os grupos que receberam SUBLOCADE em comparação ao grupo placebo (28,4% , 29,1% , 2% ).

Os efeitos colaterais mais comuns do tratamento com Sublocade incluem constipação intestinal, náusea, vômitos, dor de cabeça, sonolência, dor no local da injeção, prurido no local da injeção e testes de função hepática anormal. A segurança e eficácia da Sublocade não foram estabelecidas em crianças ou adolescentes com menos de 17 anos de idade. Estudos clínicos de Sublocade não incluíram participantes com mais de 65 anos de idade. Sublocade tem um aviso em caixa que inclui os riscos de auto-administração intravenosa. Se o produto fosse administrado por via intravenosa e não por via subcutânea, a massa sólida poderia causar oclusão, dano tecidual ou embolia, o que poderia levar à morte. A sublocação deve ser prescrita e dispensada como parte de uma Estratégia de Avaliação e Mitigação de Riscos (REMS) para garantir que o produto não seja distribuído diretamente aos pacientes. A Sublocade será fornecida aos HCPs através de um programa restrito, administrado apenas por HCPs em um ambiente de saúde, e exigirá que os ambientes de saúde e farmácias que dispensam Sublocade preencham um formulário de inscrição atestando que eles têm procedimentos em vigor para garantir que a Sublocade seja dispensada apenas aos HCPs e não diretamente aos pacientes.

O FDA está exigindo estudos pós-comercialização para avaliar quais pacientes se beneficiariam de um regime de dosagem mais elevado, para determinar se o Sublocade pode ser iniciado com segurança sem um período de estabilização da dose de buprenorfina sublingual, para avaliar a viabilidade de administrar Sublocade em um intervalo de dose maior que uma vez por mês e determinar um processo de transição de pacientes com estabilidade a longo prazo em uma dose transmucosa de buprenorfina para uma dose mensal de Sublocade sem o uso de uma dose maior durante os dois primeiros meses de tratamento (dose de carga).

Rosenthal (2019) afirmou que as formulações de buprenorfina de liberação prolongada para o tratamento do DIU oferecem vantagens significativas sobre as vias tradicionais de administração sublingual e vestibular. As vantagens comparativas para o tratamento individual do paciente incluem uma farmacocinética mais consistente e uma gama previsível de níveis plasmáticos; exposição prolongada ao tratamento em estado estável, com menor risco de recidiva e overdose de opióides; eliminação do controle direto do paciente que reduz a não aderência; e um intervalo mais amplo sobre o qual se pode conectar com segurança a continuação do tratamento. As vantagens a nível populacional incluem a redução do risco de desvio e da exposição acidental e envenenamento; também, como o tratamento com buprenorfina reduz a mortalidade por todas as causas e overdose, a melhora da duração da exposição ao tratamento com buprenorfina pode reduzir as transições do uso de medicamentos prescritos para dor para o uso de opióides ilícitos.

Chappuy e colegas (2020) observaram que a buprenorfina e a metadona são os 2 principais tratamentos opióides agonistas aprovados para o DIU. A buprenorfina é um agonista parcial dos receptores opióides mu, que tem sido meramente disponível através de forma sublingual até agora. Na prática, o uso da buprenorfina é mais suave do que o da metadona, e induz riscos reduzidos de overdose. No entanto, a buprenorfina sublingual também se expõe a riscos (por exemplo, retirada, uso indevido) e restrições (por exemplo, ingestão diária). Três novas formulações galênicas de buprenorfina de liberação prolongada (PRB) estão sendo comercializadas e devem permitir algumas melhorias no conforto e segurança dos pacientes. Estes investigadores descreveram as principais características técnicas, dados de segurança e eficácia destas PRBs, bem como as expectativas e preocupações dos pacientes e profissionais, utilizando dados da literatura científica e dos textos regulamentares. As PRBs consistem em 1 implante subcutâneo e 2 depósitos de injeção subcutânea. Sixmo/Probuphine é um implante de 6 meses que precisa ser colocado e removido cirurgicamente e é aprovado para indivíduos previamente tratados com uma dose máxima diária de 8-mg de buprenorfina sublingual, e pode ser usado apenas por 2 períodos sucessivos de 6 meses antes do indivíduo precisar ser trocado de volta para a forma sublingual. Sublocade é uma formulação de 1 mês que é indicada na mudança da buprenorfina sublingual, e que propõe apenas esquemas de 2 doses, ou seja, 100-mg e 300-mg mensais. Buvidal/Brixadi é uma formulação de depósito de 1 semana ou 1 mês de duração com doses múltiplas, que pode ser usada em iniciação ou em troca de formulações sublíngües. Enquanto usuários de opióides relataram algumas preocupações com o risco de uso coercitivo de formas de buprenorfina de ação prolongada, tanto usuários quanto profissionais consideraram que estas novas especialidades poderiam ser particularmente apreciadas em pacientes estabilizados preocupados com a ingestão diária dos tratamentos, ou situações específicas em risco de desistência do tratamento (por exemplo, após a alta hospitalar ou liberação prisional).

A política acima é baseada nas seguintes referências: