Características clínicas e resultados da transformação de Richter: experiência de 204 pacientes de um único centro

Abstract

A história natural, prognóstico e tratamento óptimo da transformação de Richter desenvolvida a partir da leucemia linfocítica crónica (CLL) não estão bem definidos. Relatamos as características clínicas e os resultados de uma grande série de casos de transformação de Richter confirmados por biópsia (linfoma difuso de células B ou linfoma de células B de alto grau, n=204) diagnosticados de 1993 a 2018. Após um seguimento mediano de 67,0 meses, a mediana de sobrevivência global (SO) foi de 12,0 meses. Os pacientes que não receberam tratamento prévio para CLL tiveram SO significativamente melhor (mediana 46,3 vs. 7,8 meses; P<0,001). Pacientes com desidrogenase láctica elevada (mediana 6,2 vs. 39,9 meses; P<0,0001) ou ruptura TP53 (mediana 8,3 vs. 12,8 meses; P=0,046) tiveram pior SO do que aqueles sem. A mutação do gene da imunoglobulina de cadeia pesada variável região, célula de origem, dupla expressão Myc/Bcl-2 e estado MYC/BCL2/BCL6 duplo/triplo hit não estavam associados com OS. Em regressão de Cox multivariável, elevação da desidrogenase láctica, tratamento CLL prévio (FC 2,0, IC 95%: 1,2-3,5; P=0,01), e idade avançada (FC 1,03, IC 95%: 1,01-1,05; P=0,01) foram associados com SO pior. Vinte e quatro (12%) pacientes foram submetidos a transplante de células-tronco (20 autólogos e 4 alogênicos) e tiveram uma sobrevida mediana pós-transplante de 55,4 meses. Em conclusão, o resultado global da transformação de Richter é pobre. A transformação de Richter desenvolvida em pacientes com CLL não tratada tem uma sobrevida significativamente melhor. O transplante de células estaminais pode beneficiar pacientes selecionados.

Introdução

Transformação de Richter (RT) refere-se à transformação da leucemia linfocítica crônica (LBC) em um linfoma agressivo. Foi descrita pela primeira vez pelo Dr. Maurice Richter em 1928 com um caso rapidamente fatal de “sarcoma de células reticulares dos linfonodos” surgindo no fundo da “leucemia linfática”.1 A RT apresenta com linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) em mais de 90% dos casos, e o linfoma clássico de Hodgkin em 5% ou menos. A incidência de DLBCL tipo RT é de aproximadamente 0,5-1% por ano em pacientes CLL recém-diagnosticados,2 e a prevalência geral de RT é de cerca de 2-10% em pacientes CLL, de acordo com múltiplos estudos publicados.53 Os fatores de risco relatados associados à RT incluem: estágio avançado, grandes linfonodos (> 3 cm), gene de região variável da cadeia pesada da imunoglobulina (IGHV), del(17p), mutação TP53, mutação NOTCH1 e receptor estereotipado de células B (BCR).1162

Clinicamente, a RT freqüentemente se apresenta agressivamente com linfadenopatia de rápido aumento, sintomas constitucionais proeminentes (febres, suores noturnos e perda de peso involuntária), LDH elevado e envolvimento frequente de tecido extranodal.3 O tratamento da RT tem sido um desafio. O regime padrão de R-CHOP usado para tratamento de DLBCL de novo tem eficácia limitada em RT tipo DLBCL.12 Quimioterapia de maior intensidade não melhora os resultados.1813 O transplante de células-tronco (TCS) tem sido estudado em RT e parece estar associado à sobrevida relativa a longo prazo em casos selecionados.2319 Em geral, a RT tem um prognóstico ruim, com uma sobrevida mediana de apenas 1-2 anos.53

A paisagem do manejo da CLL mudou drasticamente com o surgimento de vários novos agentes alvo, como os inibidores da tirosina quinase de Bruton (BTK) ibrutinibe e acalabrutinibe, o fosfinoinositideo 3-quinase δ (PI3Kδ) inibidores idelalisibe e duvelisibe, e o inibidor do linfoma de células B 2 (BCL-2) venetoclax. Não está claro se esses novos agentes afetam o risco, o prognóstico e o manejo da RT. No novo DLBCL, os papéis prognósticos da célula de origem (COO), da dupla expressão de Myc e Bcl-2 e dos rearranjos dos genes MYC, BCL2 e/ou BCL6 foram bem reconhecidos.2924 Entretanto, o potencial impacto desses marcadores moleculares no resultado de RT do tipo DLBCL não foi bem estudado.

Neste estudo, relatamos as características clínicas, padrão de tratamento e resultados de uma grande série de pacientes de RT (n=204) de um único centro durante mais de duas décadas, incluindo a era dos novos agentes (de 2012 até o presente). O potencial impacto prognóstico do tratamento CLL prévio, bem como marcadores moleculares relacionados à CLL e RT também foram explorados.

Métodos

Patientes

Este estudo foi aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional da Clínica Mayo. Todos os pacientes foram identificados a partir do banco de dados da Mayo Clinic CLL que inclui pacientes CLL consecutivos avaliados na Divisão de Hematologia da Mayo Clinic, Rochester, MN, EUA.31302 Pacientes CLL que desenvolveram biópsia RT comprovada entre abril de 1993 e abril de 2018 foram identificados a partir do banco de dados. Para este estudo, o foco foi RT para DLBCL (incluindo linfoma de células B de alto grau, como o linfoma duplo/triplo que é agora conhecido como linfoma de células B de alto grau com rearranjos MYC e BCL2 e/ou BCL6); foram excluídas as transformações para linfoma de Hodgkin ou outra histologia. As características clínicas, patológicas e moleculares e todas as informações de tratamento durante a fase CLL foram abstraídas da base de dados. Características clínicas, patológicas e moleculares, curso do tratamento, resposta clínica ao tratamento conforme determinado pelo médico tratante e informação de sobrevida após a RT foi abstraída por revisão do quadro. No IHC, o valor de corte para positividade foi de 40% para Myc, e 50% para Bcl-2. Nossa instituição começou a testar rotineiramente a expressão da Myc pelo IHC e o rearranjo da MYC pelo FISH em todos os casos de DLBCL em 2012; portanto, faltam informações sobre IHC e resultados de FISH em pacientes diagnosticados com RT antes disso.

Análise estatística

A data do diagnóstico da RT foi definida como a data da biópsia que levou ao diagnóstico patológico da RT. O tempo para transformação foi definido como o tempo entre o diagnóstico CLL e o diagnóstico RT. A sobrevivência global (SO) foi definida como o tempo desde o diagnóstico da RT até à morte por qualquer causa. Os dados de tempo para o evento foram analisados usando o método de Kaplan-Meier. Os modelos de risco proporcional Cox foram usados para analisar associações entre o SO e vários fatores. P<0,05 foi considerado estatisticamente significante. Todas as análises estatísticas foram realizadas no SAS 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, EUA).

Resultados

Características clínicas na fase de leucemia linfocítica crônica

Um total de 204 pacientes com CLL que desenvolveram RT foram identificados. As características básicas no diagnóstico da CLL são apresentadas na Tabela Complementar Online S1. A mediana da idade no diagnóstico de CLL foi de 62 anos (variação 22-85), e 148 (72,5%) eram do sexo masculino. Setenta e um (71,0%) dos 100 pacientes testados tinham VMI não mutado. A CLL FISH detectou del(17p) em 33 (25,4%), del(11q) em 18 (13,8%), e trissomia 12 em 19 (14,6%) de 130 pacientes. Quarenta e sete (66,2%) dos 71 pacientes eram de alto ou muito alto risco pelo escore CLL-IPI (≥4).

Características clínicas no diagnóstico de transofrmação de Richter

O tempo médio para transformação foi de 4,7 anos (variação de 0-34,5) (Tabela 1). Antes da RT, 69 (33,8%) pacientes não receberam tratamento para LTC, 108 (52,9%) receberam apenas quimioimunoterapia (TCI), e 27 (13.2%) receberam pelo menos um agente novo (idelalisib, ibrutinib, ou venetoclax) para LTC; 19 pacientes receberam ITC anteriormente e desenvolveram RT em agentes novos (17 ibrutinib, 1 idelalisib, 1 venetoclax), 6 pacientes receberam agentes novos anteriormente e desenvolveram RT no tratamento subsequente (1 rituximab-bendamustine, 3 rituximab-corticosteróide, e 2 rituximab sozinho), e 2 outros pacientes desenvolveram RT na linha de frente do ibrutinib. As linhas medianas da terapia CLL antes da RT foram 2 (intervalo 0-13).

Table 1.Clinical characteristics at Richter transformation diagnosis in 204 patients.

>Trinta e três pacientes foram diagnosticados com RT antes de 2002 (quando rituximab não estava rotineiramente disponível), 70 pacientes foram diagnosticados entre 2002 e 2011, e 101 pacientes foram diagnosticados em 2012 ou mais tarde (quando o ibrutinib passou a estar disponível). A idade média no diagnóstico de RT foi de 69 anos (intervalo 30-88). Sessenta e dois (49,6%) dos 125 pacientes tinham doença volumosa (≥ 5 cm). A COO pelo algoritmo de Hans foi semelhante ao centro germinal da célula B (GCB) e não-GCB em 31 de 100 (31,0%) e 69 de 100 (69,0%) pacientes, respectivamente. Myc e Bcl-2 foram positivos pelo IHC em 31 de 43 (72,1%) e 83 de 103 (80,6%) casos, respectivamente; 27 de 56 (48,2%) foram duplo-expressores. O rearranjo de MYC, BCL2 e BCL6 foi positivo pelo FISH em 18 de 68 (26,5%), 10 de 34 (29,4%) e 4 de 31 (12,9%) casos, respectivamente; 8 de 66 (12,1%) foram duplo-/triplo acerto. Quarenta e cinco (34,4%) dos 131 pacientes apresentaram mutação del(17p) ou TP53, ou seja, ruptura TP53. CLL e RT foram clonalmente não relacionados em 9 (42,9%) de 21 pacientes.

Tratamento de transformação de Richter e resultado

Padrão de tratamento de primeira linha para RT é mostrado na Tabela 2. O tratamento de primeira linha mais utilizado foi um regime do tipo R-CHOP (n=114, 65,5%). Doze (6,9%) pacientes receberam quimioterapia em platina ou citarabina de alta dose; 21 (12,1%) pacientes receberam outra quimioterapia (6 com regime semelhante ao DA-EPOCH-R, 15 com outros incluindo ProMACE-CytaBOM, R-CEPP, CDE infusional, R-CVP, R-bendamustina, R-gemcitabina/prednisona, regime à base de metotrexato de alta dose). Dezenove (10,9%) pacientes receberam novos agentes: ibrutinibe (n=4), venetoclax (n=1), ibrutinibe mais venetoclax (n=3), pembrolizumab (n=7), pembrolizumab mais ibrutinibe (n=1), anticorpo monoclonal CD19 (n=1), everolimus (n=1), everolimus mais panobinostato (n=1). Oito (4,6%) pacientes receberam terapia paliativa definida como rituximab, corticosteroides, radioterapia, sozinhos ou em combinação.

Table 2.First-line treatment approaches for Richter transformation (RT) in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL).

Resposta clínica (avaliada pelo médico assistente) ao tratamento de primeira linha foi resposta completa (RC) em 54 (36,0%), resposta parcial (RP) em 37 (24,0%), doença estável (DP) em 18 (12,0%), e doença progressiva (DP) em 42 (28,0%) de 150 pacientes. O seguimento mediano após a RT foi de 67,0 meses, e houve um total de 150 óbitos. A mediana da SO após o diagnóstico de RT foi de 12,0 meses (Figura 1A).

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Figure 1.Sobrevida global (SO) após a transformação de Richter (RT) do diagnóstico de toda a coorte e pelo estado de tratamento prévio de leucemia linfocítica crônica (CLL). (A) SO para todos os pacientes. (B) SO pelo estado de tratamento CLL anterior. (C) OS por relação temporal entre CLL e RT em pacientes com CLL previamente não tratada. (D) OS por linhas de terapia em pacientes com CLL previamente tratados. (E) OS por categoria de tratamento CLL anterior.

Survival por fatores clínicos e moleculares e tratamento está resumido na Tabela 3. A mediana do SO foi significativamente melhor nos pacientes que não receberam tratamento CLL do que naqueles que receberam qualquer tratamento CLL, com um SO mediano de 46,3 versus 7,8 meses (P<0,001) (Figura 1B). Dentre os 69 pacientes que não receberam nenhum tratamento com CLL, 31 tinham CLL e RT simultâneas (ou seja, diagnóstico de RT nos 3 meses seguintes ao diagnóstico de CLL), com uma OS mediana de 66,9 meses; nos outros 38 pacientes com CLL e RT seqüenciais (mediana do tempo de transformação 55,5 meses), a OS mediana foi de 29,4 meses (P=0,25) (Figura 1C). Entre os 135 pacientes que receberam tratamento para CLL, os pacientes com apenas uma linha de tratamento para CLL (n=31) apresentaram uma tendência de melhor OS em comparação àqueles com duas ou mais linhas de tratamento para CLL (n=104), com uma OS mediana de 15,3 versus 5,8 meses (P=0,09) (Figura 1D). Os pacientes que receberam apenas o TI e aqueles que receberam pelo menos um novo agente para CLL tinham uma OS mediana de 7,1 e 12,0 meses, respectivamente (P=0,28) (Figura 1E).

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Tabela 3.Sobrevida global (SO) mediana após o diagnóstico de transformação de Richter (RT) por características clínicas no diagnóstico de RT ou abordagem de tratamento de primeira linha para RT.

Não houve diferença significativa no SO mediano entre pacientes mais jovens (age≤65) e mais velhos (idade>65) RT, com SO mediano de 13,3 versus 11,3 meses (P=0,07) (Figura 2A). Os pacientes com LDH elevado apresentaram pior OS em comparação com aqueles com LDH normal, com OS mediana de 6,2 versus 39,9 meses (P<0,0001) (Figura 2B). A doença volumosa (tamanho nodal ≥5 cm) não estava associada a uma SO pior (SO mediana de 8,0 versus 14,6 meses; P=0,13) (Figura Online Suplementar S1). Os pacientes com ruptura TP53 tiveram uma SO pior do que aqueles sem (SO mediana de 8,3 vs. 12,8 meses; P=0,046) (Figura 2C). Outras características moleculares, incluindo mutação IGHV (Online Supplementary Figure S2), DLBCL COO (Online Supplementary Figure S3), dupla expressão Myc/Bcl-2 (Figura 2D), MYC/BCL2/BCL6 duplo/triplo hits (Online Supplementary Figure S4), e relação clonal CLL e RT (Online Supplementary Figure S5) não tiveram impacto na sobrevivência da RT.

Figura 2.Sobrevida global (OS) após o diagnóstico da transformação de Richter (RT) por fatores clínicos e moleculares. (A) SO por idade no diagnóstico de Richter. (B) OS por desidrogenase láctica (LDH) no diagnóstico de RT. (C) OS por TP53 estado de ruptura. (D) OS por Myc e Bcl-2 estado de dupla expressão.

Num modelo de regressão Cox multivariável, examinamos a associação de idade (contínua), LDH (normal vs. elevada), tratamento CLL prévio (não tratado vs. tratado) e ruptura TP53 com sobrevida à RT; constatamos que LDH elevada (HR 2,3, IC 95%: 1,3-4,1; P=0.01), tratamento CLL prévio (FC 2,0, IC 95%: 1,2-3,5; P=0,01), e em menor grau idade (FC 1,03, IC 95%: 1,01-1,05; P=0,01), mas não ruptura TP53 (FC 1,3, IC 95%: 0,8-2.1; P=0,31), estavam associados a pior OS.

Patientes tratados com um regime do tipo R-CHOP (n=114) tinham uma OS mediana de 15,3 meses (Figura Online Suplementar S6). Pacientes tratados com platina ou citarabina de alta dose contendo quimioterapia (n=12) tiveram uma OS mediana de 14,6 meses (P=0,82 vs. R-CHOP tipo). Os pacientes tratados com outra quimioterapia (n=21) tiveram uma OS mediana de 12,8 meses (P=0,66 vs. tipo R-CHOP). Os 19 pacientes que receberam novos agentes como tratamento RT de primeira linha tiveram uma OS mediana de 10,9 meses (P=0,12 vs. R-CHOP-like). A mediana da OS para pacientes que receberam terapia paliativa (n=8) foi de 6,1 meses (P=0,01 vs. R-CHOP-like).

Após atingir PR ou melhor, 24 (11,8%) pacientes foram submetidos a TCS: 20 autólogos e 4 alogênicos. Detalhes das características clínicas dos 24 pacientes que foram submetidos à TCS são mostrados na Tabela Suplementar Online S2. A mediana da idade no diagnóstico de RT foi de 62 anos (variação de 41-73). Dez pacientes não receberam nenhum tratamento CLL prévio. Dezenove pacientes alcançaram uma RP ou melhor com 1-2 linhas de tratamento antes de prosseguir para a TCS. A mediana do tempo desde o diagnóstico de RT até a TCS foi de 6.8 meses (intervalo 3,3-42,3). Nenhum dos quatro pacientes alogênicos de TCS morreu, embora o acompanhamento pós-TC ainda tenha sido relativamente curto para três deles (Figura 3A). Treze dos 20 pacientes de TCS autólogos tiveram uma sobrevida pós-TCS superior a dois anos (Figura 3A). No total, os 24 pacientes de TCS tiveram uma sobrevida média pós-TCS de 55,4 meses (Figura 3B).

Figure 3.Survival outcomes of the 24 Richter transformation (RT) patients who underwent stem cell transplantation (SCT). (A) Traçado dos nadadores mostrando o tempo desde o diagnóstico de RT até a sobrevida da TCS (azul) e pós-TSC (vermelho; os números indicam sobrevida pós-TSC em meses). (B) Sobrevida pós-TCS para todos os pacientes que foram submetidos a TCS. CI: Confidence Interval.

Discussão

O melhor de nosso conhecimento, esta é a maior série de pacientes CLL com RT tipo DLBCL com biópsia comprovada, com um longo acompanhamento. Os nossos resultados mostraram que os pacientes com RT tipo DLBCL tiveram um mau prognóstico com uma OS mediana de apenas 12 meses. Pacientes com RT que não receberam tratamento CLL prévio tiveram uma OS significativamente melhor, com uma OS mediana de aproximadamente quatro anos.

O nosso achado singular é que pacientes que não receberam tratamento CLL prévio tiveram um resultado favorável. Uma prova adicional deste achado foi fornecida em um estudo prévio da fase II do ofa-tumumab em combinação com CHOP para RT recém-diagnosticada, onde pacientes que não receberam tratamento prévio com CLL tiveram uma OS significativamente melhor (mediana não alcançada aos 24 meses vs. aproximadamente 6 meses).32 Um estudo recente do Registro Nacional Dinamarquês de RT com CLL (mais de 8 anos com histologias múltiplas) também mostrou resultados similares, com uma OS mediana de 6,16 anos em pacientes com CLL não tratada vs. 1,49 anos em pacientes com CLL tratada.11 As diferenças observadas nestes estudos de OS podem ser devidas a diferentes biologias em pacientes não tratados. Além desse achado, pacientes com RT que receberam apenas uma linha de terapia da CLL tiveram uma tendência de melhores OS em comparação com aqueles que receberam duas ou mais linhas de terapias prévias da CLL em nosso estudo, e dois outros estudos também demonstraram que menos linhas de terapia prévia da CLL estavam associadas a melhor sobrevida da RT,1918 apoiando a hipótese de que menos terapia da CLL pode estar associada a menos quimiorresistência da RT. É importante notar que os pacientes que foram diagnosticados com LTC e RT em três meses (definidos como RT simultânea) tiveram um resultado particularmente favorável, com uma OS mediana de aproximadamente seis anos. Suspeitamos que os casos de RT concomitante eram mais provavelmente clonalmente não relacionados (com a LBCL) e assemelhavam-se ao novo DLBCL. Este aspecto justifica estudos futuros. Com base em nossos dados, pacientes com RT concomitante podem se beneficiar da terapia típica para de novo DLBCL.

TP53 interrupção (ou seja, del(17p) e/ou mutação TP53) foi associada a um pior prognóstico de RT na análise uni-variada, consistente com uma série de estudos prévios.343218128 De notar que a interrupção TP53 não foi um fator prognóstico independente de OS na análise multivariada em nosso estudo. Rossi et al. mostraram que a ruptura TP53 foi um fator prognóstico independente de sobrevivência da RT.8 Quatro outros estudos não testaram a mutação somática do TP53 e relataram resultados inconsistentes quanto ao papel prognóstico independente do del(17p).3433128 Dado que apenas 27 (13%) dos nossos pacientes foram submetidos ao teste de mutação somática TP53, provavelmente subestimamos a proporção de pacientes com ruptura TP53, e assim podemos ter subestimado o impacto negativo desta anormalidade molecular nos resultados de RT na nossa coorte.

Os papéis prognósticos de COO, duplo expressor e status de duplo golpe no de novo DLBCL foram bem estabelecidos.2924 Neste estudo, descobrimos que estes marcadores moleculares não eram prognósticos para a sobrevivência da RT. De facto, Eyre et al. mostraram que o estado de expressão de COO e Myc não influenciou a sobrevivência da RT no ensaio O-CHOP,32 e Fidai et al. mostraram que as alterações genéticas de MYC e/ou BCL2 não tiveram impacto no resultado da RT num estudo retrospectivo.33 RT e de novo DLBCL são provavelmente doenças diferentes, dadas as conhecidas anomalias genómicas distintas,355 e os impactos do COO e do estado de duplo expressor/duplo golpe podem, portanto, ser diferentes. Devemos observar que as caracterizações moleculares do COO e do status de duplo expressor/duplo golpe foram incompletas em nosso conjunto de dados, e a interpretação desses resultados deve ser feita com cautela.

Em termos de outros fatores prognósticos relevantes, idade mais avançada e LDH elevado foram associados a pior OS na RT, consistente com os dados do MD Anderson.19 A relação clonal entre CLL e RT foi relatada como um fator prognóstico crítico, com um resultado muito melhor em RT clonalmente não relacionada.368 Devido à dificuldade de obtenção de amostras pareadas de CLL e RT (no diagnóstico de RT) e à falta de avaliação universal na nossa prática clínica rotineira, temos apenas um número limitado de casos (<5%) em que a relação clonal de CLL e RT foi relatada. Esta dificuldade é consistente com as experiências clínicas partilhadas entre vários centros académicos diferentes. Embora não tenhamos visto uma associação estatisticamente significativa de relação clonal com a sobrevida em RT, isto não deve ser tomado como evidência que vá contra estudos anteriores. O estado de mutação da CLL IGHV não foi associado com a sobrevida da RT no nosso estudo. Estudos prévios foram inconsistentes quanto ao papel prognóstico da mutação do CLL IGHV na sobrevida em RT, com associação positiva relatada em dois estudos (um em análise univariada apenas, o outro com apenas 16 pacientes de RT)3411, mas não em outros.188 Ainda não está claro se o estado de mutação da CLL IGHV está associado ao resultado da RT.

Na nossa coorte, os pacientes RT que foram expostos a pelo menos um agente novo (predominantemente ibrutinibe) para o tratamento da CLL tinham uma OS mediana de 10,9 meses, semelhante àquelas cuja CLL foi tratada apenas com ITC, e que se compara favoravelmente aos dados anteriores.3937 Vários estudos mostraram que a RT que se desenvolveu em novos agentes teve um mau resultado, com um OS mediano de aproximadamente 2-3,5 meses se desenvolvido em ibrutinib3937 e aproximadamente 12 meses se desenvolvido em venetoclax.40 Nestes estudos, a RT foi tratada principalmente com regimes do tipo R-CHOP- ou R-EPOCH. Para nossos pacientes RT previamente expostos a novos agentes para CLL, aproximadamente dois terços foram tratados com novos agentes (por exemplo, pembrolizumabe, ibrutinibe e venetoclax, etc.) e apenas um terço foram tratados com quimioterapia tipo R-CHOP ou outra quimioterapia de primeira linha. A eficácia de novos agentes no tratamento da RT tem sido relatada por vários estudos.4641 Por exemplo, o pembrolizumabe demonstrou eficácia encorajadora em pacientes com RT, particularmente aqueles com exposição prévia ao ibrutinib.43 Nivolumabe em combinação com ibrutinib e pembrolizumabe em combinação com umbralisibe e ublituximab também demonstrou atividade encorajadora no tratamento da RT.4745 Além dos estudos acima, os inibidores de BTK (NCT03899337), inibidores de PI3K (NCT03884998) e/ou venetoclax (NCT03054896) são regimes de combinação (com ou sem quimioterapia) e outros agentes como a lenalidomida da droga imunomoduladora (NCT03113695), NCT02005289), o anticorpo monoclonal MOR208 (NCT02005289) e o anticorpo bi-específico blinatumumab CD3/CD19 (NCT03121534, NCT03931642) estão a ser activamente testados em ensaios clínicos para RT. As células T do receptor de antígeno quimérico (CAR) também estão a mostrar promessa de melhorar o resultado da RT48 e são testadas em ensaios clínicos (NCT03484702). Em conjunto, novos agentes (por exemplo, pembrolizumab/nivolumab, ibrutinibe e venetoclax) parecem ser escolhas muito razoáveis em pacientes que desenvolvem RT enquanto recebem um dos agentes visados (por exemplo, ibrutinibe, venetoclax, idelalisibe) para a CLL. Entretanto, é importante notar que apesar dos resultados promissores de múltiplos estudos,4841 são claramente necessárias mais melhorias para aumentar a eficácia e selecionar pacientes ideais para diferentes agentes novos.

Patientes que foram submetidos à TCS (n=24, 11,8%) em nossa coorte em geral tiveram um resultado favorável, com uma sobrevida mediana pós-TC de 55,4 meses. O papel da TCS na gestão da RT já foi explorado anteriormente.2219 Na coorte do MD Anderson, 20 (13,5%) dos 148 pacientes de RT foram capazes de proceder a TCS (3 autólogos, 17 alogênicos), e sete pacientes submetidos a TCS alogênicas para consolidação tiveram um resultado favorável com uma OS de 3 anos de 75%.19 Um estudo retrospectivo do Grupo Europeu de Transplante de Sangue e Medula Óssea (EBMT) mostrou que a TCS pós-remissão pode beneficiar um subconjunto de pacientes de RT, com uma OS de 3 anos de 59% para TCS autólogos e 36% para TCS alogênicos.20 Dois estudos recentes de uma única instituição também relataram resultados um pouco favoráveis de TCS alogênicas em pacientes de RT, com uma OS de 2 anos de 44% em um estudo e uma OS de 4 anos de 50% no outro.2221 Coletivamente, esses dados sugerem que pacientes selecionados de RT podem se beneficiar de TCS. Deve-se estar ciente do potencial viés de seleção ao interpretar os dados, por exemplo, os pacientes precisam ser relativamente jovens e em boas condições para proceder à TCS. Por exemplo, 10 dos 24 pacientes da nossa coorte de TCS não receberam tratamento CLL prévio; os pacientes eram relativamente mais jovens, e a maioria dos pacientes alcançou uma resposta favorável com 1-2 linhas de terapia de RT e depois passou para a TCS. Nós usamos substancialmente mais autóloga (n=20) do que a TCS alogênica (n=4). Enquanto a TCS alogênica visa tanto os clones de CLL quanto de RT, uma TCS autóloga erradica principalmente o clone de RT e poupa a alta mortalidade não-relacionada indesejada associada à TCS alogênica.

Nosso estudo mostra que a RT tem resultados clínicos ruins em geral. Entretanto, como uma doença heterogênea, seu resultado é influenciado significativamente pelo status anterior da terapia com CLL. Uma razão para a má sobrevivência observada na RT após a terapia CLL anterior pode ser o potencial conhecido dos clones de CLL para sofrerem evolução clonal sob a pressão da terapia.5049 Propomos uma abordagem mais nova para gerenciar a RT com base no seu estado de terapia CLL anterior. Em pacientes com tratamento de pacientes ingénuos e pacientes com DLBCL clonalmente não relacionados, a imunochemoterapia, em particular os regimes do tipo R-CHOP, é a abordagem preferida no tratamento destas RT. Em pacientes expostos a terapias dirigidas à CLL (incluindo inibidores da cinase e inibidor da BCL-2) ou a quimioterapia prévia, o manejo da RT provavelmente precisaria incorporar novos agentes, imunoterapia e/ou terapia celular em ensaios clínicos. A consolidação da TCS ainda deve ser considerada em pacientes com RT que obtenham uma boa resposta à terapia. Esperamos plenamente que a biologia da RT continue a evoluir com a mudança do cenário da CLL, já que o gerenciamento com novos agentes está se movendo robustamente para a linha de frente. Em apoio a isto, dados recentes indicaram que 70-80% da RT que se desenvolveu com agentes novos tinham ruptura TP53 e/ou cariótipos complexos, ambos prognósticos de maus resultados na RT.39 Espera-se que nosso estudo possa fornecer informações mais valiosas sobre o manejo atual da RT e também apontar áreas de interesse para futuros ensaios clínicos e estudos biológicos.

Pés

• Verifica a versão online para informações mais atualizadas sobre este artigo, suplementos online e informações sobre autoria & Divulgações: www.haematologica.org/content/105/3/765
• Financiamento Este estudo foi apoiado por subsídios do National Institute of Health Lymphoma SPORE CA 97274 e K23 CA160345, K12 CA090628, Richard M. Schulze Family Foundation for Awards in Cancer Research, Fraternal Order of Eagles Cancer Research Fund, e Predolin Foundation. A SAP e a SSK recebem a bolsa K12 CA090628 do Instituto Nacional do Câncer (Paul Calabresi Career Development Award for Clinical Oncology).

• Recebido em 8 de abril de 2019.

Recebido em 12 de junho de 2019.

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