Controle de hipertensão em pacientes com diabetes

Efeito de diferentes classes de anti-hipertensivos em componentes da síndrome metabólica

Diuréticos tiazídicos

Estudos transversais sugeriram uma associação entre o uso de tiazídicos e o desenvolvimento da intolerância à glicose e diabetes. No tratamento anti-hipertensivo e lipídico para prevenir ataques cardíacos (ALLHAT), o grupo randomizado para clortalidona teve uma proporção maior de pacientes que desenvolveram diabetes do que aqueles randomizados para amlodipina ou lisinopril. No Programa de Hipertensão Sistólica em Idosos (SHEP), não houve um aumento estatisticamente significativo da taxa de diabetes comparando a clortalidona com placebo após 3 anos, mas num seguimento posterior de 14,3 anos, 13% dos pacientes que receberam clortalidona versus 8,7% dos que receberam placebo ( P < 0,0001) desenvolveram diabetes. Em um grande estudo de homens e mulheres hipertensivos, após ajuste para IMC, aqueles que tomavam em comparação com aqueles que não tomavam diuréticos tiazídicos tinham um risco aumentado de desenvolver diabetes . Estudamos 2624 pacientes que foram iniciados com diuréticos tiazídicos . Valores crescentes de glicemia em jejum (FBG) foram associados ao aumento do IMC basal e houve uma associação positiva entre um novo diagnóstico de diabetes após o início da tiazida e o aumento do IMC que variou de 2,7% no primeiro quartil do IMC a 6,5% no quartil mais pesado. Estudos também encontraram uma associação entre a glicemia e a dose de tiazida. Uma revisão de nove estudos usando uma dose relativamente baixa (12,5 mg) de hidroclorotiazida como monoterapia encontrou que os aumentos nos níveis de glicose foram clinicamente baixos ou estatisticamente diferentes dos níveis de base . Curiosamente, na maioria desses estudos, houve pouca relação entre os efeitos da pressão arterial e a dose diurética. Uma associação entre hipocalemia e intolerância à glicose, mesmo em indivíduos com euglicemia, foi descrita. Em pacientes com tiazidas, a hipocalemia tem sido associada a uma maior FBG que melhorou após a substituição do potássio .

Diuréticos tiazídicos podem prejudicar o metabolismo da glicose, diminuindo a sensibilidade periférica à insulina, resultando no aumento da secreção de insulina . Nossos resultados sugerem que a probabilidade de desenvolvimento de novos diabetes após o início da tiazida está associada ao aumento do IMC . Esta associação é apoiada pelo nosso trabalho anterior (DS). Em 139 pacientes randomizados para 50 mg de hidroclorotiazida durante 2 meses, houve uma mudança crescente dos níveis de insulina sérica basal como consequência do aumento do índice de massa corporal .

Diuretos também podem afetar o metabolismo lipídico. Em geral, os diuréticos de dose alta têm sido relatados para aumentar o colesterol total sérico em cerca de 4% e o colesterol LDL sérico em 10% . No ALLHAT, o grupo randomizado para clortalidona tinha níveis de colesterol total mais altos em 2 anos em cerca de 3 mg/dL (~1,5%) do que aqueles randomizados para amlodipina ou lisinopril (P<.001 para ambos); esta diferença diminuiu em 4 anos para amlodipina, embora não para lisinopril . Em SHEP, houve um pequeno mas significativo aumento do colesterol total (P<,01) e diminuição do colesterol HDL (P<,01) comparando a clortalidona com placebo após 3 anos. Em outro estudo, houve um aumento de 10% (P<,05) nos triglicerídeos de jejum a partir da linha de base após 16 semanas de tratamento com hidroclorotiazida em comparação com aqueles tratados com valsartan . Em um estudo transversal do Brasil, pacientes hipertensos tratados com monoterapia diurética apresentaram um perfil lipídico mais aterogênico (aumento do colesterol total e LDL e da apolipoproteína B) do que os pacientes em regimes combinados de medicação diurética, sugerindo que a terapia não diurética teve um efeito atenuante sobre o perfil lipídico . O mecanismo da dislipidemia induzida por diuréticos pode estar relacionado ao aumento da produção hepática, em parte mediado por uma redução da sensibilidade à insulina .

O impacto dos achados do ALLHAT nas recomendações clínicas é controverso . Por um lado, estão as anormalidades metabólicas associadas com a clortalidona observadas acima. Por outro lado, é o fato de que aqueles pacientes randomizados para clortalidona tiveram resultados clínicos praticamente idênticos em comparação com lisinopril e amlodipina em termos do resultado primário: a ocorrência de doença coronária e infarto do miocárdio não fatal. Para resultados secundários, a clortalidona foi superior à amlodipina na prevenção da insuficiência cardíaca, e comparada com a lisinopril, a clortalidona foi superior como um meio para baixar a pressão arterial e prevenir acidente vascular cerebral, bem como para prevenir doença cardiovascular combinada e talvez insuficiência cardíaca. Atualmente, acreditamos que os diuréticos tiazídicos (especialmente a clortalidona) são agentes alternativos de primeira escolha em pacientes nondiabéticos com síndrome metabólica, mas devem ser usados com cuidado em pacientes com IMC elevado. Nos casos em que os pacientes se tornam diabéticos após o início da tiazida, recomendamos que seja utilizada uma classe anti-hipertensiva alternativa em vez de tratar as consequências metabólicas das tiazidas com medicamentos para diabéticos. Em diabéticos, os diuréticos tiazídicos também podem ser usados. Entretanto, naqueles casos em que a iniciação destes agentes resulta em uma piora do controle da glicose, nós recomendaríamos novamente o uso de agentes alternativos.

β-Blockers

O lugar de β-bloqueadores no tratamento da hipertensão é controverso. Isto é parcialmente baseado na constatação de que estes agentes são menos eficazes na redução da incidência de AVC, infarto do miocárdio e morte do que outros anti-hipertensivos. Estes achados são complicados pela diversidade de bloqueadores do β que possuem propriedades farmacológicas variáveis. Os mecanismos de ação e os efeitos fisiopatológicos variam muito entre os bloqueadores não seletivos, seletivos e vasodilatadores do β. Somam-se a esta variação os efeitos de agentes como o carvedilol que possuem tanto propriedades não seletivas do β-bloqueador quanto do α1-bloqueador.

Em vários estudos de bloqueadores não seletivos ou β1 seletivos do β-bloqueadores, houve uma diminuição significativa da sensibilidade insulínica em pacientes hipertensos. Essa diminuição na sensibilidade insulínica pode ter um efeito deletério no controle glicêmico em pacientes com hipertensão ou naqueles com diabetes mellitus tipo 2. Em pacientes com síndrome metabólica, a diminuição da sensibilidade insulínica pode ser inicialmente compensada pelo aumento da secreção de insulina pelas células pancreáticas β. No entanto, após um período de tempo, as células β não são mais capazes de acompanhar a crescente demanda de insulina e aumento da glicose no sangue, e potencialmente a diabetes aberta, pode resultar.

No Estudo de Risco de Aterosclerose em Comunidades (ARIC), os hipertensos tratados com β-bloqueadores tiveram um risco 28% maior de desenvolver diabetes tipo 2 em comparação com os pacientes que não tomam medicação . No INVEST, os hipertensos randomizados para terapia baseada em verapamil tiveram uma incidência 15% menor de novos diabetes de início do que os indivíduos do grupo do atenolol. Outros estudos encontraram resultados similares comparando os bloqueadores do β com os inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA) ou os bloqueadores dos receptores da angiotensina (BRA) .

Ações transversais dos bloqueadores do β podem afetar a sensibilidade insulínica e o controle glicêmico. β-bloqueadores bloqueiam o pâncreas β2 receptores resultando em uma inibição da secreção de insulina que resulta em um comprometimento do metabolismo da glicose levando à hiperglicemia . Este efeito é mais pronunciado com os bloqueadores não seletivos β-bloqueadores, mas também pode ser visto com doses mais altas de bloqueadores seletivos β-bloqueadores . β-bloqueadores têm sido associados ao ganho de peso levando à síndrome metabólica devido ao ganho de peso em si, bem como através da obesidade mediada pelo comprometimento da sensibilidade insulínica . A insulina promove a vasodilatação resultando no aumento do fluxo sanguíneo nos músculos esqueléticos . Durante o tratamento com bloqueadores não seletivos β, a inatividade do α1 causa vasoconstrição, levando a uma diminuição do fluxo sanguíneo para os músculos . Isto pode resultar na diminuição da absorção de glicose estimulada pela insulina e da resistência à insulina. Em estados insulino-resistentes, como diabetes tipo 2 e obesidade, a vasodilatação insulino-dependente do endotélio é prejudicada, o que também pode levar à resistência insulínica. Na síndrome metabólica, a interação da obesidade e hiperglicemia com os bloqueadores do β pode levar a vasoconstrição esquelética mais grave, resultando na piora da resistência à insulina.

Newer β-bloqueadores que causam vasodilatação parecem não ter os efeitos deletérios na sensibilidade insulínica e no metabolismo da glicose descritos acima. O Carvedilol, como já foi referido, um bloqueador não selectivo do β com propriedades de bloqueio do α1 foi encontrado para melhorar a sensibilidade insulínica. Em 72 pacientes hipertensos sem diabetes, o carvedilol comparado com o metoprolol resultou em um aumento de 14% na sensibilidade insulínica, enquanto o metoprolol levou a uma diminuição . Um estudo comparando o carvedilol com o atenololol teve resultados semelhantes . Em dois estudos comparando o carvedilol com o metoprolol, os Efeitos Glicêmicos na Diabetes Mellitus: Comparação entre Carvedilol-Metoprolol em Hipertensivos (GEMINI) e o ensaio Europeu de Carvedilol ou Metoprolol (COMET), o grupo do carvedilol teve diminuições tanto na resistência à insulina quanto ao HbA1c, enquanto o grupo do metoprolol teve um aumento no HbA1c e nenhuma mudança em relação à linha de base na resistência à insulina (GEMINI), além de melhores taxas de sobrevivência e hospitalizações cardiovasculares (COMET). No GEMINI, embora a pressão arterial fosse semelhante entre os grupos, a progressão para microalbuminúria foi menos freqüente com o carvedilol do que com o metoprolol. Isto pode refletir um efeito antioxidante específico do carvedilol. Os resultados da GEMINI também sugerem que o uso de vasodilatadores β-bloqueadores pode não resultar em ganho de peso . Além do carvedilol, os vasodilatadores β-bloqueadores disponíveis nos EUA são labetalol e nebivololol.

Os efeitos dos bloqueadores β-bloqueadores no metabolismo lipídico são modestos, mas também variam de acordo com o tipo de bloqueador β-bloqueador. Os bloqueadores não-seletivos β-bloqueadores aumentam os triglicerídeos séricos e tendem a diminuir o colesterol HDL, enquanto os bloqueadores cardioseletivos β1-bloqueadores e β-bloqueadores sem atividade simpaticomimética intrínseca têm efeitos qualitativamente similares, mas menos pronunciados. Estes efeitos podem ser, pelo menos em parte, mediados pelo ganho de peso. No estudo Losartan Intervention for Endpoint (LIFE), o colesterol HDL- diminuiu mais e permaneceu menor durante os dois primeiros anos do estudo naqueles tratados com o atenololol do bloqueador seletivo β1, em comparação com aqueles randomizados a losartan . Em um estudo comparando atenololol com metoprolol, o tratamento aumentou os triglicerídeos séricos em 21% e 29%, respectivamente, em comparação com placebo, e diminuiu o colesterol HDL em cerca de 7% . Em um estudo recente comparando os efeitos do carvedilol e do metoprolol sobre os lipídios séricos em pacientes diabéticos hipertensos, ambos os medicamentos diminuíram o colesterol HDL e aumentaram os triglicerídeos . Comparando as duas drogas, não houve diferença nos níveis de colesterol HDL, mas o carvedilol resultou em níveis estatisticamente significativos de colesterol total, triglicerídeos e colesterol não-HDL.

Baseado no exposto acima, parece lógico em pacientes com síndrome metabólica, que necessitam de um bloqueador β, tratá-los com um dos mais novos agentes vasodilatadores que têm efeitos metabólicos neutros ou benéficos. Dito isto, atualmente, existem poucos estudos que comparem diretamente os diferentes tipos de β-bloqueadores em resultados clínicos difíceis, especialmente a mortalidade total. Somando-se a esta incerteza está o fato de que os novos bloqueadores β são muito mais caros que os agentes mais antigos, como atenolol e metoprolol.

Inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores de angiotensina

Acima de 20 anos atrás, foi demonstrado que o inibidor da ECA captopril beneficia o metabolismo da glicose e a resistência à insulina, particularmente em comparação com os tiazidas . Os inibidores da ECA e as BRA podem exercer efeitos benéficos no controle glicêmico através de uma variedade de mecanismos relacionados à inibição da angiotensina II. A angiotensina II ativa o sistema nervoso simpático resultando no comprometimento da secreção de insulina e na absorção periférica de glicose . A angiotensina II também prejudica o fluxo sanguíneo pancreático e aumenta a resistência à insulina, enquanto os inibidores da ECA melhoram diretamente a sensibilidade insulínica principalmente no músculo esquelético .

A magnitude do efeito benéfico dos inibidores da ECA no metabolismo da glicose é demonstrada por estudos clínicos como o Estudo HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), que demonstrou uma taxa reduzida de novos diabetes mellitus de início em pacientes que tomam o ramipril inibidor da ECA. A angiotensina II tem um papel central no metabolismo da glicose, além de seu efeito sobre o sistema nervoso simpático e liberação de aldosterona, que inclui ativação de vias mitogênicas estimuladas por insulina que promovem a proliferação muscular lisa vascular (MAPK), mas supressão de vias envolvidas no transporte da glicose (PI-3K) . A óxido nítrico sintase pode desempenhar um papel fundamental na mediação dos efeitos da angiotensina, assim como o estresse oxidativo. Em um modelo animal de aterosclerose, (o Watanabe Heritable Hyperlipidemic Rabbit), a combinação do antagonista aldosterona eplerenona com o enalapril inibidor da ECA levou a efeitos protetores aditivos sobre a função endotelial e alterações ateroscleróticas . Em pacientes com aterosclerose documentada, o ramipril reduziu a proteína C reativa altamente sensível . Este “crosstalk” entre o crescimento vascular e as vias metabólicas pode explicar muitos dos defeitos na síndrome metabólica. Em pacientes com vasculopatia cardíaca, os inibidores da ECA parecem estar associados à redução da placa .

Embora muitos dos estudos revisados acima tenham agrupado os inibidores da ECA e as BRA como tendo geralmente mecanismos de ação similares, existem diferenças tanto entre os inibidores da ECA quanto entre os inibidores da ECA e as BRA. Os inibidores da ECA enalapril e perindopril foram comparados em pacientes normotensos com doença arterial coronariana; nenhum dos agentes baixou a pressão arterial, mas o perindopril foi superior em termos de atividades antioxidantes, antitrombóticas e profibrinolíticas. Em pacientes hipertensos leves, o zofenopril (um inibidor da ECA contendo sulfidrílicos) diminuiu o colesterol LDL, o LDL oxidado, o peróxido e aumentou a dilatação mediada pelo fluxo (um marcador da função endotelial) em comparação ao ramipril (um inibidor da ECA contendo carboxil), e ao atenololol. A pressão arterial foi comparável nos três grupos .

ARBs não parecem estar ativos nestas vias. Além disso, pode haver diferenças entre as ARBs. Telmisartan, por exemplo, parece ativar as vias PPAR-γ sensibilizantes à insulina, com benefício em estudos pré-clínicos e clínicos. Estudos em pacientes hipertensos não diabéticos mostraram melhora na sensibilidade à insulina, medida pela técnica de avaliação do modelo de homeostasia (HOMA), quando o telmisartan foi usado sozinho; este efeito foi atenuado quando a droga foi usada em combinação com o bloqueador dos canais de cálcio da dihidropiridina nisoldipina . Este benefício ocorreu sem alterações nos valores séricos da citocina, adiponectina derivada do tecido adiposo. Resultados similares sobre a sensibilidade à insulina, também avaliados pelo HOMA, foram relatados em um estudo de pacientes diabéticos hipertensivos do tipo 2. Outros investigadores descobriram que o telmisartan está associado à diminuição da inflamação vascular, redução da gordura visceral e aumento da adiponectina, enquanto outros relataram que o telmisartan, comparado ao candesartan, reduziu a glicose plasmática em jejum e o peso corporal, e aumentou a adiponectina. A pressão arterial diastólica foi comparavelmente reduzida em ambos os grupos de tratamento em comparação ao controle. Losartan, outra ARB, tem um efeito uricoscópico que pode ser benéfico no risco cardiovascular .

Um desenvolvimento recente nesta abordagem de tratamento inclui inibidores de renina, que melhoram a pressão arterial mas não foram estudados pelos seus efeitos metabólicos , embora dados recentes sugiram uma melhoria (redução) na progressão da aterosclerose com alisquerina .

Calcium Channel Blockers

Calcium Channel Blockers (CCBs) podem prejudicar a libertação de insulina, mas este efeito no metabolismo da glicose parece ser equilibrado pela sua acção para aumentar a absorção periférica de glicose . Os CCBs não demonstraram nenhum efeito adverso significativo no metabolismo, ou um efeito ligeiramente negativo . Alguns estudos de curto prazo até sugeriram um ligeiro efeito positivo no metabolismo da glicose e da insulina . Em um estudo, os CCBs de ação prolongada não tiveram efeito metabólico significativo, enquanto um estudo precoce comparando nifedipina de ação curta com atenololol mostrou melhora na glicose pós-prandial (sugerindo melhora na ação da insulina já que as concentrações simultâneas de insulina não foram afetadas) e triglicérides, bem como valores aumentados de HDL, com o antigo agente .

CCBs de dihidropiridina (ou seja nifedipina) não têm efeito antiproteinúrico, ao contrário do diltiazem benzotiazem e do verapamil fenilalquilamina, e não retardam a progressão da nefropatia diabética . Isto pode ter particular relevância nestes pacientes de alto risco. Em um estudo de 12 550 hipertensos não diabéticos, sujeitos que tomavam β -bloqueadores, mas não aqueles que tomavam tiazidas, inibidores da ECA ou bloqueadores do canal de cálcio, estavam com risco aumentado de desenvolver diabetes . Em um estudo de 16176 pacientes coronarianos com hipertensão arterial, a terapia baseada em CCB (verapamil SR) teve menor probabilidade de resultar no desenvolvimento de diabetes mellitus recém-diagnosticado do que o tratamento baseado em β-bloqueador (atenololol) . Neste estudo, a adição do inibidor da ECA trandolapril ao verapamil SR diminuiu o risco de diabetes mellitus e a adição de hidroclorotiazida ao atenololol aumentou o risco. Em pacientes hipertensos com doença renal crônica (estágio não definido, mas creatinina de base ~1,6), tratados com telmisartan ou amlodipina, creatinina, proteinúria, IL-6, MMP-9, e colesterol total, todos diminuíram, enquanto o clearance de creatinina urinária 24 horas melhorou com telmisartan mas não com amlodipina, apesar da redução comparável da pressão arterial . Em outro estudo, o tratamento com o valsartan ARB foi associado a uma maior redução na nova diabetes de início em comparação com a amlodipina .

CCBs parecem ter efeitos antiinflamatórios sistêmicos que podem ser aditivos com outros agentes anti-hipertensivos; também pode haver melhora (redução) nos níveis de colesterol LDL oxidado .

α-Antagonistas

Prazosina, usando dados de glicose e insulina em jejum e pós-prandial, foi encontrada para melhorar a sensibilidade insulínica em pacientes com hipertensão essencial . Pollare, et al. também relataram que a prazosina melhorou diretamente a sensibilidade insulínica. Prazosina também tem sido relatada para melhorar a cinética HDL . Terazosina parece não ter efeito na tolerância à glicose ou sensibilidade à insulina, embora homens com hipertrofia benigna da próstata tratados com terazosina tenham melhorado os valores lipídicos . Não há dados disponíveis para a tamsulosina.

Doxazosina melhorou a glicose e o metabolismo lipídico em pacientes diabéticos e em pacientes com tolerância reduzida à glicose . Também tem sido relatado para melhorar a resistência à insulina, e aumentar o tamanho das partículas LDL . A doxazosina também tem sido descrita como agindo sinergicamente com acarbose em pacientes com tolerância reduzida à glicose . Quando a doxazosina foi adicionada às terapias existentes em pacientes com hipertensão arterial inadequada e metabolismo da glicose comprometido, o controle da pressão arterial foi melhorado em mais de 1/3 dos casos, com melhoria concomitante dos parâmetros glicêmicos e lipídicos e redução do risco de doenças cardiovasculares ateroscleróticas . Benefício metabólico semelhante ocorreu quando a doxazosina foi comparada à bendrofluazida em pacientes hipertensos , e quando a doxazosina foi comparada ao atenolol. A doxazosina também reduziu as concentrações séricas de colesterol LDL oxidado (uma fração lipídica mais aterogênica) em hipertensos . O urapidil não tem efeito importante no metabolismo da glicose, mas afeta favoravelmente outro marcador de risco cardiovascular, o fibrinogênio .

Central-acting α-agonistas

Clonidina, que atua ligando-se aos receptores centrais α-2-adrenérgicos e imidazólicos, parece ser metabolicamente neutro em termos de efeitos da glicose e da insulina; os agonistas de imidazolina desenvolvidos mais recentemente não têm sido amplamente estudados sob esta perspectiva . No entanto, rilmenidina tem sido relatada recentemente como tendo efeitos semelhantes à pressão arterial, lipídios e glicose em mulheres hipertensivas com síndrome metabólica, em lisinopril .

Os efeitos metabólicos dos anti-hipertensivos estão resumidos na Tabela.

As recomendações de tratamento atual para controle da pressão arterial em pacientes com diabetes são baseadas nestas considerações de equilíbrio metabólico, pressão arterial, renal, neurológico (tonturas) e efeitos eletrolíticos. O tratamento inicial deve incluir bloqueadores da ECA (inibidores da ECA ou BRA), seguido de um bloqueador do canal de cálcio ou diurético tipo tiazida como segunda linha. Dados atuais sugerem que os efeitos deletérios metabólicos que podem resultar não se sobrepõem ao benefício da redução da pressão arterial, embora o recente estudo ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events Through COMbination Therapy in Patients Living With Systolic Hypertension) tenha apontado que a combinação do inibidor da ECA benazepril com amlodipina, comparado ao benazepril com hidroclorotiazida, resultou em benefício em termos de redução de eventos cardiovasculares, como eventos clínicos agudos e revascularizações; a pressão arterial foi comparável entre os dois grupos.

Alterações no estilo de vida (perda de peso, exercício, redução do consumo de álcool, cessação do tabagismo,) não devem ser ignoradas. O controle da glicose, embora conceitualmente louvável, pode ser problemático (ver em outro lugar). O controle do potássio deve continuar, e alimentos contendo potássio e o uso de antiinflamatórios não esteróides podem precisar ser limitados. Os agentes combinados, quando disponíveis, podem melhorar a aderência . α-bloqueadores, embora poderosos em termos de pressão arterial e efeitos da próstata, podem contribuir para tonturas ortostáticas e podem ter de ser limitados ou evitados . Não devemos esquecer que a microalbuminúria é um marcador da nefropatia diabética precoce, bem como um factor de risco para a doença cardiovascular microvascular e macrovascular, e deve ser monitorizada, com esforços despendidos para a atenuar. Essas recomendações gerais estão resumidas nas diretrizes atuais da American Diabetes Association (ADA). A Figura representa uma estratégia de tratamento derivada da ADA (143) e outras (2) diretrizes.