Case 1
O paciente era um homem de 41 anos de idade, com 20 anos de história de tabagismo, que se queixava de uma tosse crônica que durava há mais de 2 anos, com falta de ar, há 6 meses. Sua tosse era pior à noite e se agravava na posição supina. A auscultação do pulmão era normal. Havia um sopro sistólico grau 3 no ápice e na área da valva tricúspide e um leve edema pitting em ambos os membros inferiores. A contagem de eosinófilos sangüíneos foi de 7510/μL. A sombra cardíaca foi aumentada e houve pequeno derrame pericárdico na tomografia computadorizada de tórax (TC). O volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) foi de 97,63% do valor previsto, sendo o VEF1/CVF de 100,97%. O pico de variabilidade do fluxo expiratório em 1 semana foi de 27%. A broncoscopia foi normal, mas o fluido de lavagem broncoalveolar (BALF) indicou 28% de eosinófilos. O IgE total foi de 26,1 kU/L. O AVC foi inicialmente suspeito por outro respirologista que realizou os primeiros exames diagnósticos, incluindo a broncoscopia, de acordo com a presença de reversibilidade das vias aéreas e eosinofilia das vias aéreas. Foi administrada metilprednisolona a 80 mg/d IV e broncodilatadores. Mas os sintomas não melhoraram e a contagem de eosinófilos permaneceu elevada em 10.700/μL. Ele foi encaminhado para o nosso hospital. O peptídeo natriurético do tipo B (BNP) era 4776 pg/mL, e o anticorpo antineutrofilo citoplasmático era negativo. A ressonância magnética cardíaca mostrou cardiomiopatia hipertrófica. A angiografia coronária não mostrou estenose significativa nas artérias coronárias. A ultra-sonografia abdominal mostrou derrame abdominal e esplenomegalia. O paciente foi tratado com corticosteroides inalatórios (ICS), drogas cardiotônicas e diuréticos, levando a uma leve melhora dos sintomas. Os anticorpos para a paragonimíase e para a gripe hepática foram positivos. O praziquantel foi administrado, sem melhora. A citologia da medula óssea mostrou eosinofilia (37,5%). O teste para a mutação do gene de fusão PDGFRA foi positivo (Fig. 1). Foram administrados comprimidos de Imatinib 100 mg diariamente. Como o paciente tinha envolvimento cardíaco e nível de BNP elevado, foi administrada dexametasona 10 mg diariamente ao mesmo tempo. A dose de corticosteróide foi gradualmente afilada. A tosse seca e a falta de ar do paciente foram aliviadas. O eosinófilo sanguíneo caiu para 60/μL. Um ecocardiograma foi repetido 4 meses após a alta hospitalar e não mostrou melhora. Angioplastia da valva tricúspide mitral foi realizada, com melhora de sua função cardíaca. O diagnóstico final foi neoplasia mielóide e linfóide associada à eosinofilia e rearranjo PDGFRA.
Fluorescência hibridização in situ (FISH) análise do caso 1. A ausência da região CHIC2 foi observada como perda de sinal vermelho (seta) do sinal verde/verde co-localizado, indicativo da presença dessa deleção específica que leva à fusão FIP1L1-PDGFRA em um dos cromossomos 4
Case 2
O paciente era um homem não fumante de 52 anos de idade com tosse produtiva crônica por 7 anos após mudar-se para um novo consultório. A tosse foi mais pronunciada durante a noite e piorou com a exposição à fumaça do cigarro. O escarro era branco e pegajoso e não era fácil de tossir. Naquela época a contagem de eosinófilos era de 2220/uL(36,2%). O VEF1 era de 98,3% do valor previsto. O VEF1/CVF era 70,04%. O teste de desafio da metacolina (MCh) foi positivo (PD20 = 2,504 mg). A contagem de eosinófilos da expectoração induzida foi de 64%. O paciente foi diagnosticado como AVC e tratado com budesonide formoterol inalado, mas os seus sintomas não melhoraram. Foi-lhe então administrado montelukast oral de sódio e prednisona 10 mg diariamente e os seus sintomas melhoraram ligeiramente. No entanto, a sua contagem de eosinófilos não diminuiu. Ele foi então admitido no departamento de hematologia. A biopsia à medula óssea mostrou eosinofilia. Foi administrada prednisona 40 mg diariamente, e a tosse melhorou ligeiramente. O paciente continuou a tomar prednisona de forma intermitente durante 4 anos. No entanto, a sua contagem de eosinófilos ainda era de até 4020/μL. O paciente foi internado no departamento respiratório do nosso hospital devido à tosse e à hiper eosinofilia. Ouviram-se relâmpagos secos na exalação. O eosinófilo sanguíneo era de 1550/uL(27,0%). Nenhuma anormalidade foi encontrada em uma TC dos seios paranasais. A TC de tórax mostrou múltiplos nódulos espalhados em ambos os pulmões (Fig. 2). A IgE total em T era de 157 kU/L. O BNP e a troponina estavam normais. A contagem de eosinófilos da expectoração induzida foi de 18,5%. O óxido nítrico exalado fracionado (FeNO) foi de 96 ppb. O VEF1 foi de 110% do valor previsto. O VEF1/CVF foi 70,84%. O teste de desafio brônquico MCh foi positivo (PD20 = 1,877 mg). A biópsia da mucosa brônquica e da mucosa gástrica mostrou infiltração eosinófila. O ultra-som indicou esplenomegalia (126 mm de comprimento). Os anticorpos parasitas foram negativos. Como o doente tinha um historial de ingestão de peixe cru do rio, foi-lhe dado albendazol 0,4 diariamente durante 1 semana e inalado beclomethasona/formoterol. Não houve remissão significativa da tosse nem diminuição da contagem de eosinófilos. Finalmente, ele foi transferido para o departamento de hematologia. Um ultra-som indicou que o baço (142 mm de comprimento) era maior do que anteriormente. A aspiração da medula óssea mostrou eosinofilia. A percentagem de eosinófilos no sangue periférico era de 28%, e também foram observados precursores. O exame para os genes de fusão PDGFRa, PDGFRb, FGFR, JAK2 ou FLT3 se mostrou negativo. O Imatinib 0,1 g por semana foi administrado, e a tosse diminuiu significativamente 1 mês após este tratamento. Dois meses depois o eosinófilo sanguíneo era 120/uL(2%). No acompanhamento final a tosse foi completamente aliviada pela primeira vez em 7 anos. Este paciente foi diagnosticado como neoplasia mielóide associada à HES negativa PDGFRA (MHES).
A tomografia de tórax do caso 2. A TC de tórax mostrou múltiplos nódulos espalhados em ambos os pulmões
Estratégia e termos de pesquisa de literatura
Para a revisão da literatura, utilizamos a base de dados da PubMed. Os artigos escritos em inglês foram selecionados. Os principais termos de busca foram síndrome hipereosinófila e tosse. Artigos adicionais foram incluídos através da revisão das referências dos principais trabalhos selecionados com os mesmos critérios. Foram excluídos casos com HES pediátrica reconhecida, entidades de doenças específicas incluindo vasculite de Churg Strauss, pneumonia eosinofílica aguda ou crônica, aspergilose broncopulmonar alérgica, e outras hipereosinofilia secundária.
Oito coortes de pacientes com HES consistindo de 411 casos foram recuperados do PubMed (Tabela 1). O envolvimento pulmonar variou de 25 a 67% (37,77%), com incidência de tosse variando de 10 a 41% (23,11%). Em 2 dos 8 estudos, 69 pacientes, todos do sexo masculino, foram positivos para o gene de fusão PDGFRA, sendo a incidência de tosse de 37,68%. Em 2 outros estudos, a positividade para o gene de fusão PDGFRA foi menor (cerca de 10%), sendo a proporção de homens para mulheres semelhante, e a incidência de tosse foi de 20,67%. Quatro estudos foram relatados nas décadas de 1970 e 1980, na época não havia nenhum método disponível para a detecção do gene de fusão PDGFRA. A incidência de tosse nestes 4 estudos foi de 29,52%. Nas coortes acima mencionadas, não foi realizada nenhuma medida de eosinofilia das vias aéreas para avaliar a gravidade da inflamação eosinofílica.
Encontramos 16 casos de EES com tosse como principal ou único sintoma (Caso 3-18, Tabela 2). A informação clínica geral está resumida na Tabela 2. A média de idade foi de 53,6 anos e a relação homem-mulher foi de 13:3. Havia 2 fumantes atuais, 1 ex-fumante, 5 não-fumantes e 6 desconhecidos. Todos os pacientes tinham contagens elevadas de eosinófilos sanguíneos, com uma média de 7800/uL. Os eosinófilos em BALF foram significativamente elevados quando avaliados, variando de 20 a 84%.
Nove dos doze casos avaliados apresentaram gene de fusão PDGFRA (caso 3-11). Houve 10 casos de HES com o gene de fusão PDGFRA incluindo nossos casos (caso 1, Tabela 2), todos tinham a tosse crônica como manifestação principal ou única. Todos eles eram homens com uma idade média de 47,7 anos. Em cinco casos onde o total de IgE foi medido, isto não foi elevado. Todos, exceto o caso 9 e o caso 11, tinham espirometria normal. Apenas dois casos (caso 4 e 5) realizaram o teste de resposta das vias aéreas, o caso 5 tinha uma hiper-reactividade brônquica marcada. Seis casos tinham radiografia de tórax, e quatro casos tinham radiografia de tórax normal. Apenas os casos 1 e 3 tinham realizado o teste da expectoração induzida e tinham eosinófilos significativos. Outros dois casos tinham eosinófilos significativamente aumentados no BALF (27% no caso 1, 20% no caso 5). Na biópsia da mucosa das vias aéreas, 2 casos mostraram infiltração de eosinófilos na mucosa das vias aéreas (casos 3 e 4). Todos os casos tinham sido transferidos para vários hospitais e tinham sido diagnosticados alternadamente com asma, DRGE, pneumonia e outras doenças. Cinco deles receberam corticosteroides orais (OCS) (casos 1,3, 4, 6 e 9). Três deles receberam ICS (casos 1,3 e 5). Dois receberam inibidores da bomba de prótons (casos 4 e 5), e dois receberam tratamento antiparasitário experimental (casos 1 e 4). Todos estes tratamentos foram ineficazes. Eventualmente, o imatinibe foi administrado e provou ser eficaz. O caso 2 em nosso estudo teve inflamação grave e persistente das vias aéreas, hiper-reatividade brônquica persistente, genes de fusão negativa e era refratário aos esteróides (OCS e ICS), mas ele mostrou características sugestivas de uma neoplasia mieloproliferativa (esplenomegalia progressiva e presença de precursores mieloides precoces no esfregaço periférico). Revisamos a característica clínica do caso 12 na Tabela 2 e achamos consistente com a MHES também. A tosse deste caso resolvida em 3 dias após o imatinibe e sua capacidade de difusão, volumes pulmonares e infiltrados intersticiais na TC normalizados após 3 meses de terapia com imatinibe.
Em outros seis pacientes, três apresentaram gene de fusão PDGFRA negativo (casos 14 a 16), e outros 3 pacientes não tiveram exame do gene de fusão. A relação homem-mulher foi de 4:3, e a média de idade foi de 61,3 anos. Quase todos os casos apresentavam raio-X torácico anormal. Apenas dois casos tinham realizado BALF e apresentaram aumento significativo dos eosinófilos (73% no caso 13, 84% no caso 15). Havia 4 casos com disfunção cardíaca. O tratamento principal foi glicocorticóides sistêmicos. Após o tratamento, a tosse e outros sintomas foram aliviados. Entretanto, 4 casos (casos 13, 15, 17 e 18) recidivaram após o corticosteróide ter sido afilado. No caso 16, seu sintoma e eosinofilia persistiram apesar dos ensaios sequenciais de imatinibe e interferon-α, mas um ensaio de mepolizumab foi eficaz.