Estudos de ligação
Até à data, cinco loci foram relatados para serem ligados ao RLS. O primeiro locus genético para RLS foi mapeado para o cromossomo 12q por Desautels e colegas38 de uma grande família francesa canadense. No entanto, os resultados foram surpreendentes, pois a ligação significativa foi alcançada usando parâmetros incomuns, ou seja, um modelo recessivo e uma freqüência muito comum de alelos de doenças (25%), enquanto que a inspeção do pedigree sugere uma segregação autossômica semelhante à do dominador. Outros grupos falharam em replicar os resultados.39,40 Entretanto, encontramos mais evidências apoiando a ligação com este locus em outras famílias francesas canadenses de RLS.84 Mais recentemente, este locus foi confirmado em uma grande coorte de amostras islandesas relatadas por Hicks e associados.86 Sua análise de ligação em todo o genoma de 1100 marcadores de microsatélites em 382 indivíduos afetados, satisfazendo os quatro critérios diagnósticos de 126 famílias, produziu um escore de LOD de 2,4 usando um método não paramétrico apenas afetivo. A re-análise simultânea dos mesmos dados genotípicos com fenótipo PLMS (índice dicotômico periódico de movimento das pernas >10) gerou um escore de LOD de 3,9 (p = 1,02 × 10-5, razão de verossimilhança z-score = 4,25). Embora os resultados não sejam significativos para todo o genoma após a correção para testes múltiplos, ele é favorável ao locus RLS1 no cromossomo 12q. Um estudo adicional do grupo alemão sugere que um alelo de baixo-penetrante foi transmitido em 12 famílias Bávaras com 70 pacientes com diagnóstico confirmado de SLR.87 Portanto, o locus de SLR no cromossomo 12q é o único locus ligado atualmente replicado em amostras adicionais e populações diferentes, e, portanto, continua sendo a principal região candidata para SLR. Entretanto, a potencial heterogeneidade alélica, baixa penetração da doença e alta taxa de fenocópia dificultaram os estudos de acompanhamento.
dois loci candidatos adicionais para SLR foram relatados: um no cromossomo 14q (SLR2) em uma família italiana40 e outro no cromossomo 9p (SLR3) em duas famílias americanas.31 O locus 14q (SLR2) foi confirmado com ligação sugestiva em uma família francesa canadense.88 A ligação com o locus RLS3 também foi apoiada por TDT em uma família bávara.89 Além disso, identificamos um quarto locus para RLS no cromossomo 20p13 (RLS4) em outra grande família francesa canadense, com uma pontuação LOD multiponto de 3,87 sob um modelo dominante.90 Pichler e colegas de trabalho91 relataram o quinto locus para RLS no cromossomo 2q em um isolado da população do sul do Tirol. A Tabela 8-1 fornece um resumo desses cinco loci.
Os cromossomos 12q, 14q, e 20p loci foram todos identificados usando famílias únicas, enquanto o terceiro e quinto loci em 9p e 2q foram descobertos por uma varredura do genoma de pedigrees múltiplos multiplex. Em geral, o nível significativo do genoma em todo o genoma e a taxa de conclusão das varreduras do genoma não foram relatados. O estudo do grupo Baylor é o segundo maior exame de genoma realizado em famílias de RLS até o momento. Entretanto, análises não paramétricas em todo o genoma não detectaram nenhuma região com significância em todo o genoma. O acompanhamento de cinco regiões com ligação não paramétrica (LNPL) maior que 2,0 levou à identificação de duas famílias (com oito e seis indivíduos afetados, respectivamente) com ligação compatível com a região do cromossomo 9p. Entretanto, essas duas famílias ligadas segregaram dois haplótipos diferentes, indicando heterogeneidade genética alélica. Mais convincentemente, 16 indivíduos afetados de três famílias diferentes apresentaram compartilhamento de haplótipos no estudo Tyrolean para RLS5 no cromossomo 2q.91 Nenhum dos resultados de ligação relatados até o momento pode explicar a alta prevalência de RLS; pelo contrário, todos eles apontam, se os resultados de ligação se mantiverem verdadeiros, heterogeneidade alélica e genética complexa.84
Na visão da genética humana clássica, as doenças são divididas em desordens mendelianas e traços complexos. Embora as primeiras sejam atribuídas a mutações de um único gene com um modo simples de herança, acredita-se que as segundas resultam de fatores ambientais, bem como de múltiplos genes, cada um desempenhando um papel pequeno e interativo na suscetibilidade a doenças na população em geral. Do ponto de vista clínico, pode ser observado um continuum de manifestações fenotípicas. Em um extremo do espectro estão os distúrbios causados por mutações deletérias totalmente penetrantes; no extremo oposto estão as doenças causadas por fatores ambientais puros. Entre estes dois extremos encontram-se os distúrbios incompletamente penetrantes e os poligénicos, criando uma transição suave de doenças estritamente genéticas para doenças multifactoriais. A heterogeneidade é o denominador comum de algumas características complexas e pode ser considerada o obstáculo mais importante a ser superado em estudos destinados a encontrar genes predisponentes. A identificação de biomarcadores ou características clínicas específicas permitiria a estratificação dos casos em grupos mais homogêneos e, portanto, facilitaria a dissecação da heterogeneidade complexa. Neste contexto, o exame minucioso das famílias RLS ligadas aos quatro loci RLS relatados não revelou quaisquer características clínicas específicas ou medidas que permitissem estratificação da amostra, exceto pelas medidas de PLMS elevado na família RLS italiana ligada ao cromossomo 14q31,38,40 e nas famílias francesas canadenses ligadas ao cromossomo 12,84 AO precoce tem sido implicada nas formas genéticas de RLS,28,49,55 mas este parâmetro clínico ainda não foi relatado para ser formalmente integrado nas análises de ligação.