Para saber mais, falei com o meu colega Dr Henrik Ihre, Director de Tecnologias Estratégicas da Cytiva. Ele já me ajudou a desvendar alguns dos segredos moleculares dos medicamentos. Quem sabia que o infame Rasputin fez uma contribuição não intencional à ciência médica quando aconselhou o czar a parar de tratar o seu filho hemofílico com aspirina diluída em sangue, o que piorou a sua condição? Ou que há um século atrás, duzentas gramas de insulina purificada seriam obtidas a partir de duas toneladas de tecido suíno? Estou certo de que Henrik não só será capaz de responder às minhas perguntas mais uma vez, como contará uma boa história pelo caminho.
Começamos com um esclarecimento sobre a diferença entre as drogas moléculas pequenas e grandes. Sim, o tamanho é a principal diferença. No entanto, Henrik diz: “Quando falamos de drogas pequenas e de moléculas grandes, as coisas não são preto-e-branco. Todas as drogas são ferramentas que vão para a mesma caixa de ferramentas terapêuticas. Há casos em que pacientes que sofrem da mesma doença respondem de forma diferente à mesma terapia por causa das diferenças biológicas entre os indivíduos. Quando um medicamento falha, outro pode ajudar.”
O tamanho fala do peso molecular de um medicamento e até da sua complexidade estrutural – e é aqui que as coisas parecem tornar-se preto-e-branco. Rotas de administração, produção, custos e eficácia clínica são algumas das diferenças significativas relacionadas ao tamanho.
Os medicamentos mais conhecidos hoje em dia são medicamentos de pequena molécula ou sintéticos e incluem tudo desde analgésicos, antibióticos, antidepressivos a tratamentos para condições de risco de vida como o cancro. “Os medicamentos de pequenas moléculas existem há centenas de anos. Eles são normalmente compostos de centenas a alguns milhares de átomos e sua estrutura química relativamente simples pode ser alcançada por processos químicos bem estabelecidos”, explica Henrik. Muitos desses medicamentos são administrados oralmente e não requerem condições específicas de manuseio ou armazenamento, algumas vantagens óbvias sobre os medicamentos de moléculas grandes.
“Os medicamentos de moléculas grandes, conhecidos como biofarmacêuticos ou biológicos, são terapêuticas sofisticadas que podem ser milhares de vezes maiores em tamanho molecular do que seus equivalentes quimicamente-sintetizados. São muitas vezes proteínas ou peptídeos obtidos de fontes biológicas através de processos biotecnológicos complexos, como a tecnologia do DNA recombinante. As drogas de grande molécula são tipicamente injetadas no paciente e requerem condições específicas de armazenamento”, diz Henrik.
Insulina humana recombinante foi a primeira droga biofarmacêutica a chegar ao mercado em 1982, embora tenha sido descoberta como uma proteína terapêutica há mais de um século. Hoje, os biofarmacêuticos incluem anticorpos monoclonais, vacinas, terapias celulares e genéticas, assim como proteínas obtidas do plasma sanguíneo e proteínas terapêuticas recombinantes. Eles são utilizados em tratamentos de muitas doenças diferentes, incluindo câncer, diabetes e artrite reumatóide e, graças à sua eficiência, estão entre os dez medicamentos mais vendidos em 2020, de acordo com a revista Nature.
Adalimumab, o primeiro anticorpo monoclonal totalmente humanizado aprovado pela US Food and Drug Administration (FDA) e comercializado sob o nome Humira, está no topo da lista pela sua eficácia no tratamento de doenças como a artrite reumatóide, doença de Crohn, hidradenite ou psoríase em placas, para citar algumas. Mais de 300 biólogos foram aprovados pela FDA, enquanto cerca de 6.500 estão em preparação, segundo EvaluatePharma.
“A descoberta da insulina como molécula terapêutica é um dos maiores avanços da medicina moderna. Foi quando os cientistas perceberam que podíamos usar o nosso corpo como fonte de cura de doenças. A biologia não só pode desencadear diferentes funções biológicas, como também pode tratar doenças ao interagir com receptores de proteína em nosso corpo”, diz Henrik.
Que pequenas e grandes moléculas farmacêuticas compartilham
Como com drogas sintéticas, o desenvolvimento da biologia é arriscado, com uma alta probabilidade de fracasso. Outros obstáculos comuns incluem aprovações regulatórias e renovação de patentes.
As drogas sintéticas e biológicas dependem de processos de fabricação muito diferentes, há um passo fundamental que é semelhante, diz Henrik. “Todas as drogas precisam ser purificadas para serem administradas aos pacientes de uma forma segura”. Embora as etapas de purificação sejam diferentes, tanto as drogas sintéticas como as biológicas dependem da cromatografia como um método de purificação. “Tecnologias cromatográficas como as que desenvolvemos na Cytiva em Uppsala são predominantemente usadas no mundo inteiro para purificação de diferentes moléculas biológicas. As drogas sintéticas também podem ser purificadas com cromatografia, juntamente com outros métodos como cristalização ou filtração”, diz Henrik.
Os altos custos de desenvolvimento e fabricação são um ponto de dor comum. “A maioria dos medicamentos que estão sendo explorados não chegarão ao mercado”, diz Henrik. Os problemas de eficácia e segurança são responsáveis por 75 a 80% das falhas clínicas na fase final de desenvolvimento. “Se a indústria fosse capaz de identificar as terapias de sucesso no início da fase de pesquisa e desenvolvimento, poderia economizar enormes perdas”. Estima-se que o custo médio do progresso de um candidato a medicamento dos ensaios clínicos para a farmácia é de 2,6 mil milhões de dólares.
E quanto ao futuro?
“O que estamos a inventar agora não vai substituir os medicamentos tradicionais”, diz Henrik. Portanto, a probabilidade de – digamos – tratar as dores de cabeça com anticorpos é improvável, eu observo em voz alta. A razão pela qual temos diferentes classes de medicamentos é porque eles podem ajudar em diferentes tipos de condições. Henrik acrescenta: “A natureza e a ciência vão continuar a fornecer-nos moléculas altamente eficazes, enquanto a medicina vai determinar a classe de medicamentos que oferece mais benefícios terapêuticos aos pacientes.”
Isto fez-me pensar em Tu You, o cientista chinês que ganhou o prémio Nobel da medicina em 2015 por descobrir uma cura para a malária em absinto doce, usado em remédios chineses antigos para a febre. “Tu You foi capaz de identificar e isolar a molécula específica que vinha de uma planta. Esta é uma pequena molécula que agora ajuda milhões – e uma que vai na caixa de ferramentas sempre crescente das terapias”, diz Henrik.