Pesquisa extensiva descreveu sintomas individuais da depressão; entretanto, o significado dos sintomas individuais não foi sistematicamente revisto anteriormente. Aqui, descrevemos como o atendimento a sintomas específicos tem levado a insights em pesquisas sobre biomarcadores, eficácia de antidepressivos, fatores de risco de depressão, mau funcionamento psicológico e efeitos causais entre sintomas depressivos específicos.
Especificidade dos sintomas em pesquisas sobre biomarcadores
Embora sejam gastos extraordinários em pesquisas e grandes estudos de associação de genomas, não foram identificados marcadores biológicos patognomônicos de depressão. Isto tem sido uma grande decepção. Em 1980, o preâmbulo do DSM-III previu que os biomarcadores associados à maioria dos diagnósticos seriam identificados até o aparecimento do DSM-IV; 35 anos e duas versões posteriores do DSM, e com exceção de alguns distúrbios neurológicos, nenhum teste biológico para distúrbios mentais estava pronto para inclusão nos critérios estabelecidos para o DSM-5, e nem um único diagnóstico psiquiátrico pode ser validado por biomarcadores de laboratório ou de imagem .
Para a pesquisa sobre depressão, os resultados são especificamente decepcionantes. Em um estudo recente de associação de grandes genomas com 34.549 indivíduos, nenhum locus atingiu significância em todo o genoma. Isto é consistente com numerosos outros grandes estudos genéticos que não conseguiram identificar nenhuma associação confirmada para MDD . Estudos que prevêem resposta antidepressiva por variantes genéticas comuns levaram a resultados igualmente decepcionantes .
A análise de sintomas específicos oferece oportunidades para investigar fatores biológicos que podem estar relacionados a síndromes específicas. Jang et al. mostraram que 14 sintomas de depressão diferem entre si em seu grau de h2 (variação h2, 0-35%). Sintomas somáticos como perda de apetite e perda de libido, assim como cognições como culpa ou desesperança (possivelmente refletindo traços de personalidade hereditária), mostraram coeficientes de hereditariedade mais altos do que outros sintomas como efeito negativo ou lacrimejamento. Outro estudo revelou associações diferenciais de sintomas com polimorfismos genéticos específicos; por exemplo, o sintoma “insónia média” avaliado pelo HRSD foi correlacionado com o haplótipo GGCCGGGC no primeiro bloco haplótipo do TPH1. Além disso, um relatório recente de 7.500 gêmeos identificou três fatores genéticos que apresentavam associações diferenciais pronunciadas com sintomas específicos de MDD; os autores concluíram que a “síndrome DSM-IV do MD não reflete uma única dimensão de responsabilidade genética” (p. 599). Guintivano e Brown analisaram várias amostras independentes de cérebros post-mortem e amostras de sangue de sujeitos vivos para documentar que 80% da variação em um dos sintomas específicos mais relevantes, o comportamento suicida, poderia ser explicado pela forma como os polimorfismos do gene SKA2 interagiram com ansiedade e estresse.
Movendo-se dos genes e expressão gênica para os hormônios, a hipótese de que a depressão pode ser causada por inflamação tem recebido considerável atenção nos últimos anos . Entretanto, evidências mostram que menos da metade dos indivíduos diagnosticados com depressão apresentam marcadores inflamatórios elevados , e níveis elevados de citocinas não são altamente sensíveis nem específicos à MDD . Além disso, sintomas somáticos como problemas de sono, ganho de apetite e ganho de peso parecem elevados no contexto da inflamação, sugerindo especificidade dos sintomas. Uma revisão recente reconhece a variabilidade intragrupo da MDD como principal limitação da pesquisa sobre inflamação e depressão, e sugere que análises futuras de endofenótipos distintos podem fazer avançar o campo.
Em resumo, os sintomas individuais da depressão diferem em seus correlatos biológicos. Isto sublinha a natureza heterogênea da depressão, o que pode, por sua vez, explicar a falta de progresso na validação do diagnóstico da depressão com biomarcadores. A análise das associações entre somatório de sintomas e marcadores genéticos só pode captar a variância genética compartilhada de todos os sintomas, que pode ser baixa. Uma abordagem baseada em sintomas oferece oportunidades para pesquisas futuras que poderiam fornecer uma explicação parcial potencial para o “mistério da falta de hereditariedade” – o enigma de que marcadores genéticos específicos explicam apenas pequenas proporções da variância, mesmo para distúrbios mentais que são altamente hereditários. Os marcadores específicos podem se correlacionar melhor com sintomas específicos independentes das categorias diagnósticas – os genes não lêem o DSM . Estudos sobre associações sintomopolimorfismo em vez de associações síndrome-polimorfismo, semelhantes ao realizado por Myung et al. , podem se mostrar perspicazes.
O impacto dos antidepressivos sobre sintomas específicos
As grandes meta-análises de estudos clínicos demonstraram que os antidepressivos superam os placebos em menos da metade dos estudos, e que melhorias clinicamente relevantes podem ser documentadas apenas para uma minoria de pacientes gravemente deprimidos . Parte da dificuldade pode ser que medir a eficácia dos antidepressivos através de som-scores esconde efeitos importantes sobre sintomas específicos . Poucas pesquisas têm sido realizadas sobre o efeito dos antidepressivos nos sintomas individuais da depressão, em comparação com a montanha da literatura sobre efeitos colaterais específicos.
Efeitos colaterais significativos tanto para os antidepressivos tricíclicos quanto para os inibidores seletivos de recaptação de serotonina têm taxas de prevalência de até 27% em estudos clínicos , e os efeitos colaterais comuns incluem insônia, hipersônia, nervosismo, ansiedade, agitação, tremor, agitação, agitação, fadiga, sonolência, ganho ou perda de peso, aumento ou diminuição do apetite, hipertensão, disfunção sexual, boca seca, constipação intestinal, visão embaçada e sudorese (Tabela 1). Os efeitos secundários variam entre as drogas e alguns têm efeitos mais benignos em domínios específicos. Por exemplo, certos antidepressivos atípicos têm um perfil sexual superior de efeitos colaterais, e indivíduos tratados com bupropiona e nortriptilina apresentam taxas de ganho de peso reduzidas .
Curiamente, alguns dos efeitos colaterais comuns relatados pelos pacientes são os próprios sintomas que são usados para medir a depressão (Tabela 1). Isto significa que as reduções nas somas graças à redução da depressão são ocultadas pelo aumento das somas causadas pelos efeitos colaterais das drogas. Além disso, o instrumento mais comumente usado em ensaios clínicos é o DSR que, comparado com outras escalas de depressão como a BDI, abunda em sintomas somáticos que se assemelham ao perfil de efeitos colaterais causados pelo tratamento antidepressivo .
A presença de sintomas particulares tem sido usada para prever a resposta ao tratamento. Os problemas de sono, por exemplo, reduzem a eficácia do tratamento da depressão; pacientes com insônia persistente têm mais do dobro da probabilidade de permanecer deprimidos , e a insônia pode se tornar crônica, apesar da resolução bem sucedida dos sintomas depressivos . Outros sintomas também moderam a eficácia do tratamento: os sintomas de ansiedade reduzem as taxas de remissão da depressão, o tratamento de ansiedade bem sucedido prolonga a remissão da depressão, e a perda de interesse, a diminuição da atividade, e a incapacidade de tomar decisões predizem uma resposta antidepressiva mais fraca .
A sobreposição dos efeitos colaterais dos antidepressivos e dos sintomas da depressão fornece uma razão convincente para analisar sintomas como problemas de peso, problemas de sono, ou disfunção sexual separadamente das somas. Uma análise detalhada de como diferentes antidepressivos influenciam sintomas específicos pode melhorar nossa capacidade de determinar a eficácia do antidepressivo.
Heterogeneidade do fator de risco
Os fatores de risco identificados para depressão incluem episódios anteriores de depressão , variáveis demográficas como idade e sexo , e traços de personalidade como o neurotismo . Modelos estatísticos utilizam estes e outros fatores de risco para prever a presença ou ausência de depressão.
No entanto, os fatores de risco diferem para diferentes sintomas, como demonstrado inicialmente por Lux e Kendler , que analisaram as associações de 25 fatores de risco em 9 diferentes sintomas em um estudo transversal de 1.015 indivíduos. A influência dos fatores de risco diferiu substancialmente para diferentes sintomas em um padrão que os autores acharam difícil de conciliar com a prática geral de somar os sintomas. Em outro grande estudo prospectivo, os fatores de risco para depressão em residentes médicos mostraram forte impacto diferencial nas mudanças dos sintomas da depressão ao longo do tempo. As análises restritas a um somatório sugerem que as mulheres estão em maior risco de desenvolver depressão durante a residência, mas a análise dos sintomas individuais revelou que os residentes do sexo masculino estavam mais propensos a experimentar níveis elevados de ideação suicida sob estresse, enquanto as participantes do estudo feminino estavam mais propensas a desenvolver aumentos no sono, apetite e problemas de concentração, bem como fadiga.
Aversão dos eventos da vida são fatores de risco bem estabelecidos para depressão, e os sintomas de depressão que os indivíduos experimentam após um evento da vida parecem depender da natureza do evento. Em um estudo experimental, assim como diferentes investigações transversais e longitudinais de estudantes universitários e amostras adultas, tipos específicos de eventos de vida foram associados a padrões distintos de sintomas depressivos. Por exemplo, após uma ruptura romântica, os indivíduos experimentaram principalmente humor depressivo e sentimentos de culpa, enquanto o estresse crônico estava associado a fadiga e hipersônia .
Todos, os fatores de risco diferem substancialmente para os diferentes sintomas depressivos, e os somatórios obscurecem tais percepções. O estudo da etiologia dos sintomas específicos da depressão pode permitir o desenvolvimento de uma prevenção personalizada que se concentre em problemas e sintomas específicos antes da transição para um episódio depressivo completo.
Os sintomas de DMD têm um impacto diferencial no funcionamento
Os indivíduos mais deprimidos sofrem de graves perturbações funcionais em vários domínios da vida, como a vida doméstica, o local de trabalho ou a família . A sua incapacidade é frequentemente duradoura e igual à causada por outras condições médicas crónicas, tais como diabetes ou insuficiência cardíaca congestiva . A questão de saber se os sintomas da depressão individual prejudicam diferentemente o funcionamento psicossocial é, portanto, de grande importância.
Num estudo com 3.703 pacientes externos deprimidos, os sintomas do critério DSM-5 variaram substancialmente nas suas associações com a deficiência . O humor triste explicou 20,9% da variação explicada do funcionamento deficiente, mas a hipersônia contribuiu apenas com 0,9%. Os sintomas também diferiram em seus impactos entre os subdomínios com comprometimento. Por exemplo, a perda de juros teve um impacto elevado nas actividades sociais, enquanto a fadiga teve um impacto mais severo na gestão da casa. Os resultados gerais são consistentes com um estudo anterior documentando o impacto diferencial dos sintomas do critério DSM-III de depressão no funcionamento .
Embora estes resultados exijam replicação em diferentes amostras, eles oferecem mais evidências do valor de considerar os sintomas de depressão separadamente. Nem todos os sintomas contribuem igualmente para as classificações de gravidade, e dois indivíduos com somas semelhantes podem sofrer de níveis drasticamente diferentes de comprometimento.
Associações causais entre os sintomas
Medir a gravidade da depressão por somas de sintomas ignora uma infinidade de informações relativas ao desenvolvimento intra-individual da depressão, incluindo o poder dos sintomas individuais de causar outros sintomas.
Insônia, por exemplo, leva à deficiência psicomotora, deficiência cognitiva, fadiga, baixo humor e ideação suicida ou suicídio real – sintomas que se assemelham muito aos critérios sintomáticos do DSM para depressão (problemas psicomotores; fadiga; diminuição da capacidade de pensar ou se concentrar, ou indecisão; ideação suicida). Uma meta-análise de estudos laboratoriais sobre perda de sono documentou a força desses efeitos: sujeitos privados de sono realizaram 0,87 desvios padrão (DP) inferiores ao grupo controle em tarefas psicomotoras, 1,55 DP inferiores em tarefas cognitivas, e relataram humor 3,16 DP inferiores ao grupo controle. Colapsando sobre as três medidas, o desempenho dos sujeitos com privação de sono no percentil 50 em seu grupo foi equivalente aos sujeitos do percentil 9 no grupo controle. Outra meta-análise recente revelou que pacientes psiquiátricos com distúrbios do sono têm cerca do dobro da probabilidade de relatar comportamentos suicidas em comparação com pacientes sem problemas de sono, um achado generalizado através de várias condições, incluindo MDD, transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) e esquizofrenia .
A falta de sono descreve expectativas negativas sobre o futuro . Embora não faça parte dos critérios do DSM-5 MDD, ele desempenha um papel importante na tríade cognitiva originalmente descrita por Beck , desempenha mais fortemente que alguns sintomas do DSM na distinção entre indivíduos deprimidos e saudáveis , e é avaliado em várias escalas. Numerosos estudos têm confirmado o papel preditivo do desespero para a ideação suicida e o suicídio. Os efeitos são de longo alcance: o desespero previu pensamentos suicidas, tentativas e suicídio real até 13 anos no futuro em uma grande amostra comunitária, e foi identificado como um preditor de suicídio entre pacientes psiquiátricos seguidos por até 20 anos. A associação de desesperança e suicídio generaliza desde indivíduos deprimidos até pacientes com outras condições psiquiátricas , mais uma vez sublinhando a especificidade dos sintomas, independentemente de um determinado diagnóstico. O desespero prevê melhor o suicídio do que a soma de pontos de um inventário que avalia múltiplos sintomas depressivos , e medeia o efeito da ruminação sobre a ideação suicida e outros sintomas depressivos em crianças e estudantes universitários . Em adolescentes, a ruminação prediz o desenvolvimento de sintomas subsequentes de depressão, bulimia e abuso de substâncias, enquanto os sintomas de depressão e bulimia, por sua vez, predizem o aumento da ruminação. Os sintomas estão associados em redes dinâmicas complexas que podem formar círculos viciosos que transcendem qualquer diagnóstico específico, uma noção que também é apoiada por métodos de auto-relato recentemente desenvolvidos demonstrando interações complexas entre os sintomas .
Em contraste com estudos longitudinais que se estendem por meses ou anos, métodos de amostragem que permitem a análise de um grande número de timepoints ao longo de um período de tempo comparativamente curto têm revelado consistentemente associações de curto prazo entre os sintomas da depressão (para uma revisão, veja ). Por exemplo, a qualidade do sono prevista afectar durante o dia seguinte numa amostra de 621 mulheres, enquanto que o efeito diurno não estava relacionado com a qualidade do sono nocturno subsequente, implicando uma clara direcção de causalidade. Complementar tais análises a nível de grupo com estudos idiográficos longitudinais é susceptível de contribuir com informação importante. Bringmann et al. documentaram diferenças entre pacientes deprimidos na forma como suas emoções impactaram uns aos outros ao longo do tempo; por exemplo, eles acharam que o coeficiente autoregressivo de ruminação varia substancialmente entre os participantes – a ruminação em um determinado ponto temporal previu fortemente a ruminação no próximo ponto temporal para alguns indivíduos, mas não para outros. Outro estudo identificou heterogeneidade na direção da causalidade entre os sintomas da depressão e a atividade física. Em geral, um coro crescente de vozes advoga o estudo das diferenças interindividuais que podem abrir caminho para o desenvolvimento de abordagens de tratamento mais personalizadas. A heterogeneidade também pode ajudar a resolver controvérsias sobre como alguns sintomas causam outros. A privação do sono, por exemplo, tem efeitos rápidos de melhora do humor em alguns pacientes deprimidos, mas outros relatos sugerem que as dificuldades de sono causam baixo humor .
A noção de que os sintomas desencadeiam, influenciam ou mantêm outros sintomas é amplamente reconhecida na prática clínica. Um dos principais objetivos da terapia cognitiva é tentar quebrar as ligações causais entre diferentes sintomas da MDD e abordagens como a terapia cognitiva baseada na atenção sugere que parar a ruminação impede que ela cause outros sintomas de depressão. Kim e Ahn demonstraram que os sintomas da depressão central causal (sintomas que desencadeiam muitos outros sintomas) são julgados pelos clínicos como sintomas mais típicos da depressão, são lembrados com maior precisão do que os sintomas periféricos e são mais propensos a resultar em um diagnóstico MDD. Os autores concluíram que os clínicos pensam em redes causais de sintomas de formas muito mais sofisticadas do que a abordagem ateórica da DSM de contar os sintomas.
Psicometric evidence
Técnicas psicométricas como a análise fatorial (agrupamento de sintomas) e a análise de classe latente (agrupamento de indivíduos) são comumente usadas para abordar a heterogeneidade da MDD. Em uma discussão mais detalhada desses métodos, tiramos duas conclusões gerais, ambas corroborando o estudo dos sintomas individuais .
Primeiro, esforços extensivos para identificar formas específicas de tratamento eficazes para subtipos específicos de depressão têm sido decepcionantes. Tem havido pouca concordância sobre o número e natureza dos subtipos de depressão, e sucesso limitado na identificação de validadores externos para os subtipos . Uma recente revisão sistemática que comparou os resultados de 34 análises de fator e classe latente concluiu que eles não forneceram evidências para subtipos válidos de MDD , sugerindo a análise dos sintomas individuais.
Segundo, a maioria das escalas de classificação para depressão são multifatoriais e não medem um fator subjacente . No entanto, os sintomas individuais são frequentemente pelo menos moderadamente inter-correlacionados, e o primeiro factor – muitas vezes um factor de humor geral ou um factor de ordem superior – explica substancialmente mais variância do que os factores subsequentes . Isto significa que as notas de soma certamente contêm informações sobre a carga psicopatológica geral de uma determinada pessoa, mas que a aproximação pode ser bastante aproximada e que a soma dos sintomas pode ignorar informações importantes (por exemplo, porque os sintomas da DMD são diferentes e porque as notas de soma não levam em conta as interações recíprocas dos sintomas).
Aplicar ferramentas psicométricas como a teoria da resposta ao item (IRT) e a modelagem da equação estrutural (SEM) pode produzir percepções importantes sobre o nível de sintomas individuais, porque elas permitem o exame das relações exatas entre os sintomas e as dimensões subjacentes. Um exemplo de técnica que ajuda a compreender tais relações é o funcionamento diferencial do item; um teste prévio de estudo para isso revelou que diferentes fatores de risco MDD, tais como neuroticismo ou eventos adversos à vida, têm impacto sobre sintomas específicos de depressão, implicando que os sintomas são “enviesados” para certos fatores de risco . Uma segunda aplicação prática é a pesquisa sobre dependências residuais. Um pressuposto importante dos modelos IRT e SEM é que as variáveis latentes subjacentes explicam completamente a correlação dos indicadores manifestos. Isso raramente acontece, e especialmente improvável no contexto da MDD, visto que os sintomas se influenciam diretamente uns aos outros. Ignorar tais dependências residuais não contabilizadas pelas variáveis latentes, no entanto, pode inferir substancialmente o viés .