Drogas Antivirais de Ação Direta e Ocorrência de Carcinoma Hepatocelular: Injusto ou Oprimido

Introdução

Vírus da hepatite C (HCV) representa um grande problema de saúde em muitos países; o Egito é considerado uma das maiores incidências de HCV, pois cerca de 14,7% da população está infectada.1 Entretanto, estudos epidemiológicos mais recentes relataram que as estimativas da doença do HCV no Egito são de que cerca de 7,3% da população tem sido relatada como tendo viremia do HCV. Isto pode ser devido à mortalidade nos grupos etários mais velhos, que têm a maior prevalência de infecção.2 Mais recentemente, em 2019, sugere-se que a carga da doença do HCV no Egito seja de cerca de 4,7% (programa 100 milhões de Heath president para o tratamento do Hcv no Egito).

Sobre 70-80% dos que estão infectados com o HCV adquirem hepatite crônica, que pode progredir para cirrose em 20% dos pacientes dentro de 2-3 décadas; um quarto destes pacientes desenvolverá complicações, como o carcinoma hepatocelular (CHC), a hipertensão portal e a descompensação hepática, com uma taxa média de sobrevida de 50% em 5 anos.3

O carcinoma hepatocelular é a quinta forma mais freqüente de câncer no mundo, e é a segunda causa de mortalidade relacionada à malignidade.4,5 As taxas de incidência e morte de CHC estão aumentando constantemente na maioria das regiões do mundo (cerca de 2-3% ao ano).

A cirrose hepática (LC) é o principal fator de risco ou CHC em pacientes com HCV, onde ocorre quase exclusivamente naqueles com cirrose. Há também evidências experimentais sugestivas de que a própria infecção pelo HCV pode promover o desenvolvimento do CHC, onde ratos que foram transgênicos para o gene central do HCV desenvolveram adenomas e subseqüente carcinoma dentro dos adenomas.6

Nos últimos anos, um grande progresso no tratamento do HCV ocorreu com a introdução de todas as terapias orais. Os agentes antivirais de ação direta (AAD) alcançaram altas taxas de erradicação com um excelente perfil de segurança desde que revolucionaram o manejo dos pacientes com HCV.7

A era do interferão nos ensina que, após a cirrose ter sido estabelecida, a erradicação da infecção pelo HCV não é suficiente por si só para prevenir o desenvolvimento do CHC. Não é surpreendente esperar que alguns deles possam desenvolver CHC apesar da erradicação do VHC. Isso pode ser devido à possibilidade de tratar pacientes com doenças hepáticas mais avançadas.8 Este tema esquentou após a publicação simultânea de dois artigos da Espanha e Itália sugerindo um possível aumento da incidência de CHC após o tratamento bem sucedido com DAA.9,10 Desde que foram publicados artigos da Espanha e Itália, foram publicados mais de 100 artigos, cartas ou comunicações sobre o problema, mas sem resultados conclusivos. A maior parte do debate foi atribuída à heterogeneidade das diferentes populações estudadas, aos critérios de inclusão e exclusão, aos pontos de tempo utilizados para analisar as taxas de incidência, à duração do seguimento e, finalmente, aos métodos radiológicos utilizados para o diagnóstico do CHC.8

O objetivo deste estudo é avaliar o efeito da terapia antiviral na ocorrência de novo CHC em pacientes com cirrose hepática que são tratados por AAD.

Materiais e métodos

Estudo e seleção de pacientes

Este estudo de coorte prospectivo foi realizado de março de 2016 a março de 2019 no centro Assiut para o mangmento de hepatite viral (um dos centros nacionais estabelecidos em todas as províncias egípcias) e no Hospital Universitário Alrajhi para o fígado em 350 pacientes com cirrose hepática relacionada ao HCV que estão buscando tratamento do HCV por meio de drogas antivirais de ação direta e têm critérios elegíveis para o tratamento, após obter aprovação ética do Comitê de Ética dos Hospitais Universitários (com Declaração de Helsinque) e um consentimento informado por escrito de todos os pacientes incluídos.

Patientes com co-infecção do VHB, comprometimento renal, carcinoma hepatocelular foram excluídos do estudo.

Uma completa anamnese e exame clínico meticuloso foram feitos para todos os pacientes.

Investigação laboratorial de base

Investigações preliminares à terapia antiviral: Imagem completa do sangue, testes de função hepática e renal, HBA1c se diabético, e alfa-fetoproteína sérica (AFP). Os escores de Child-Pugh (CP) e Model for End_Stage Liver Disease (MELD) foram calculados.

Avaliação quantitativa das cargas de HCV no soro por PCR quantitativa em tempo real imediatamente antes do estudo.

Abdominal Ultrasonography (US)

Os pacientes foram avaliados por um operador hepatologista especialista em mão para avaliação do fígado antes do início do tratamento.

Totomografia trifásica

Uma fase arterial, uma fase venosa portal e uma fase de washout tardia foram feitas para pacientes com níveis elevados de AFP e pacientes com lesões focais hepáticas na US abdominal.

Tratamento Exposição e Resultado

Medicamentos

Os pacientes tratados receberam sofosbuvir 400 mg mais daclatasvir 60 mg mais ribavirina diariamente durante 3 meses ou sofosbuvir 400 mg mais daclatasvir 60 mg diariamente durante 6 meses em pacientes que não são elegíveis para ribavirina.

Monitorização

Todos os pacientes têm visitas mensais regulares nos primeiros 3 e 6 meses onde os pacientes vêm receber mensalmente o medicamento e avaliação de quaisquer efeitos secundários.

Aquisição de resposta virológica sustentada (RVS) definida como RNA do HCV indetectável por PCR quantitativa em tempo real às 12 semanas após o final do tratamento.

Seguimento da função sintética hepática, Child, e MELD foi feito após 3 meses ao final do tratamento. O nível de alfa-fetoproteína também foi avaliado 3 meses após o final do tratamento e foi feito para pacientes suspeitos de terem lesões focais hepáticas no seguimento.

Então, todos os pacientes vêm para seguimento a cada 4 meses durante 24 meses. A avaliação dos pacientes em cada visita inclui uma história completa, exame clínico, investigações laboratoriais de rotina e exame americano abdominal pelo mesmo operador especialista.

Totomografia trifásica incluindo uma fase arterial, uma fase venosa portal e uma fase de lavagem tardia foi feita para pacientes com níveis elevados de AFP e pacientes com lesões focais hepáticas nos EUA abdominais para confirmar o diagnóstico de CHC.

Análise estatística

Nossos dados são codificados e verificados antes da entrada dos dados. O programa de computador Statistical Package for Social Sciences (ver.21) (IBM Corporation, Armonk, NY, USA) é utilizado para a análise dos dados coletados. Os dados são expressos como média ± SD e os números como percentagem. O teste t do aluno é usado para determinar o significado da variável numérica. O valor P é considerado significativo se P<0,05 e não significativo se P>0,05.

Resultados

Baseline Characteristics of Patients

Analisamos dados de 350 pacientes consecutivos com cirrose hepática relacionada ao HCV que foram tratados com antivirais de ação direta entre março de 2016 e março de 2019 e o tempo de acompanhamento após o início do tratamento antiviral de ação direta foi (12-30 meses). A idade dos pacientes (58,11 ± 7,48) e 55,4% dos pacientes eram do sexo masculino. Até 30,3% dos pacientes tinham diabetes mellitus (D.M), e 84,3% dos pacientes são ingênuos. A mediana e o intervalo de PCR são 511.897 (52-815.000.000). Um total de 283 (80,9%) pacientes são PC classe A, 66 (18,9%) PC classe B, e 1 (0,3%) PC classe C no início do tratamento e a mediana do escore MELD é 9 (6-18). No início da terapia, o nível médio de bilirrubina é 1,18 ± 0,64 mg/dL, a contagem média de plaquetas é 138,54 ± 63,01/mm3 e o nível médio de albumina é 3,51 ± 0,56 mg/dL. Ascite é em 12,3% dos pacientes e encefalopatia hepática em 2,6% dos pacientes. As características basais da população estudada são mostradas nas Tabelas 1 e 2.

Tabela 1 Características básicas dos pacientes estudados

>	Quadro 2 Características clínicas e bioquímicas dos pacientes com RVS antes e depois do tratamento

Resultado do tratamento

Trescentos e vinte-nove em cada 350 pacientes (94%) atingiram a RVS, enquanto 21 (6%) dos pacientes não atingiram a RVS (Tabelas 2 e 3). Nenhum efeito adverso grave pode ser detectado além da dor de cabeça e fadiga em pacientes que responderam ao tratamento com paracetamol. Pelo contrário, poucos pacientes que receberam Ribavirina desenvolveram anemia moderada, que mais tarde melhorou após a redução da dose de ribavirina.

Tabela 3 Dados Clínicos de Pacientes com RVS e Não RVS antes e depois do Tratamento >

Evolução da Função Hepática

Significativa melhoria das enzimas hepáticas (P valor 0.000*), Bilirrubina e Albumina (valor P 0,000*), e Contagem de Plaquetas (valor P 0,000*). Também houve melhora significativa no Child Score, onde a Criança A é 88,6% e a Criança B é 10,9% (Tabela 2). Um paciente só mudou de Child B para Child C sem uma melhora valiosa no MELD Score.

Alfa-fetoproteína aumentou após o tratamento em pacientes sem RVS em comparação com pacientes com RVS com (valor de P 0,014*), mas este resultado pode ser devido à ampla faixa mediana com alto valor em um paciente que desenvolveu CHC mais tarde após o tratamento com mediana (5,0 (0,1-5987,0)), enquanto que a mediana antes do tratamento é 8.1 (0,1-49,0).

Não há diferença significativa tanto nos escores CP (valor de P =0,061) quanto no MELD (valor de P=0,688) entre os dois grupos de pacientes com RVS quanto naqueles com não RVS.

Carcinoma hepatocelular

Vinte e dois (6,7%) pacientes com RVS desenvolveram CHC e 5 (23,8%) pacientes com não RVS desenvolveram CHC, com diferença significativa entre eles. Todo CHC em pacientes com não RVS ocorreu nos primeiros 10 meses após o término do tratamento, enquanto que cerca de 55% do CHC ocorreu em pacientes com RVS nos primeiros 12 meses e cerca de 45% do CHC ocorreu no 2º ano de seguimento. Os tamanhos dos nódulos foram (1-4 cm) e 2 pacientes desenvolveram múltiplos nódulos hepáticos. A média ± SE para o desenvolvimento de CHC é 22,89 ± 0,24 e com (22,42-23,36) IC 95% (Tabela 4, Figura 1). As características dos pacientes com CHC foram listadas na tabela 5. Os pacientes que são descobertos com CHC são encaminhados ao Conselho de Hepatoma do Hospital do Fígado de Alrajhi, Universidade de Assiut, para uma avaliação posterior e uma linha adequada para o manejo.

Tabela 4 De-Novo Ocorrência de CHC Após Tratamento em RVS e Não-CHCPacientes com RVS

Tabela 5 Características dos Pacientes com RVS e NãoSVR

Figure 1 Kaplan-Meier curve for HCC occurrence after treatment.

Discussão

A terapia da hepatite C mudou drasticamente desde 2013. Antivirais de ação direta contra a infecção pelo HCV são novos medicamentos orais, com potente atividade antiviral, altamente eficazes, relativamente seguros e bem tolerados, que podem ser usados em todos os pacientes com infecção crônica pelo HCV, incluindo aqueles com doença hepática mais avançada e complicada,11 o que tem sido uma grande preocupação para os hepatologistas nas últimas décadas.12 As infecções pelo genótipo 4 são observadas na África e no Oriente Médio, com uma taxa mais alta no Egito, em particular.13 A taxa de resposta às AAD nas infecções do genótipo 4 parece ser alta em alguns estudos do mundo real, independentemente do estado da cirrose.14

Resolução da infecção pelo HCV nestes pacientes leva a grandes expectativas de possibilidade de prevenção das complicações mais graves da cirrose hepática, incluindo o desenvolvimento do CHC.

Surgiram dados controversos sobre a ocorrência/reincidência de CHC após a erradicação do HCV com AAD. A maioria dos relatos é proveniente de estudos monocêntricos, retrospectivos e observacionais, com diferenças nas características dos pacientes e na duração do seguimento2, enquanto vários grandes estudos de coorte têm demonstrado desde então que a RVS induzida pelo CHC está associada à redução do risco de ocorrência de CHC.15-17 Em outros estudos, tem sido relatado um aumento inesperado da taxa de recorrência e ocorrência de CHC entre os pacientes portadores de VHC tratados com a combinação de AAD, levantando algumas preocupações sobre um possível papel indireto das novas drogas antivirais.10,18-20

Por causa deste debate, tentamos, neste estudo atual, avaliar o impacto dos DAAs em pacientes com cirrose hepática na nossa localidade em relação ao resultado e desenvolvimento do CHC.

No nosso estudo, a RVS está em 94% dos pacientes incluídos, o que, de acordo com muitos estudos, Calvaruso e seus colegas relataram que a RVS é de 95.2% nos seus pacientes com cirrose hepática21. Também o ensaio ALLY-1 analisa os efeitos do Daclatasvir/Sofosbuvir com ribavirina em pacientes com cirrose avançada, incluindo a cirrose descompensada em 5 dos 6 genótipos principais do HCV, apenas o genótipo 5 não está representado. Observaram uma alta resposta ao tratamento com cirrose Child-Pugh A ou B (93%); a RVS é 100% em pacientes com genótipo 4.22

Em nosso estudo, a DM está em 30,3% dos pacientes estudados; estudos múltiplos em todo o mundo mostraram uma associação epidemiológica entre HCV e diabetes mellitus tipo 2 (T2DM). Os dados do National Health and Nutrition Examination Survey de quase 10.000 pacientes de 1988 a 1994 mostraram que adultos com 40 anos ou mais de idade com infecção pelo HCV têm quase quatro vezes mais probabilidade de ter diabetes concomitante do que aqueles sem infecção pelo HCV.23 Em um estudo de caso-controle de acompanhamento de >1000 pacientes, Mehta e colegas também demonstraram que em pacientes com fatores de risco para síndrome metabólica, a presença de infecção crônica pelo HCV aumentou o risco de desenvolvimento de T2DM em 11 vezes ao longo de um acompanhamento de 9 anos.24 Na Itália, um estudo com 564 pacientes não infectados pelo VHC não cirróticos e pacientes controle-compatíveis com o vírus da hepatite B não cirróticos demonstrou uma taxa de prevalência aumentada de T2DM de 12% contra 4,9% nos controles (P = 0,008).25

Em termos da função hepática, o nosso estudo mostra uma melhoria significativa na PC, sem melhoria nos escores de MELD, enquanto Berge e os seus colegas no seu estudo não mostraram uma melhoria significativa nos escores de PC e MELD, o que pode ser porque os escores de pré-tratamento já são baixos.14 Descobrimos que há uma melhoria estatisticamente significativa na contagem de plaquetas e nos níveis de albumina, como os resultados do estudo Berge.26

Patientes que obtiveram RVS mostraram uma redução significativa na freqüência de episódios de encefalopatia hepática, melhora no manejo da ascite.

CCCEC desnovo ocorreu em 22 de 329 (6,7%) pacientes com RVS e em 5 de 21 (23,8%) pacientes com não RVS. Todo CHC em pacientes com não RVS ocorreu nos primeiros 10 meses após o término do tratamento, enquanto que cerca de 55% do CHC ocorreu em pacientes com RVS nos primeiros 12 meses com 3,6% dos pacientes estudados e cerca de 45% do CHC ocorreu no 2º ano de seguimento. Este resultado está de acordo com Conti e seus colegas que analisaram retrospectivamente a ocorrência de CHC em pacientes compensados que alcançaram uma RVS após tratamento livre de IFN com cirrose sem histórico de câncer de fígado e constataram que a taxa de ocorrência de CHC é de 3,1% nos primeiros 6 meses após o tratamento.19 Romano e suas faculdades em 2018 estudaram uma grande amostra de pacientes tratados em vários centros na Itália com um seguimento mediano de 17,4 meses; a taxa de ocorrência de CHC durante este período na subcoorte de pacientes cirróticos foi a mesma (ou até inferior à) esperada sem terapia antiviral. Concluíram que a incidência de CHC diminuiu significativamente após o primeiro ano e a razão disso não é clara, mas pode estar relacionada a uma maior redução da inflamação intra-hepática a longo prazo após a interrupção da terapia antiviral.27

Numa análise dos dados de um grande estudo prospectivo de pacientes com cirrose associada ao vírus da hepatite C compensada ou descompensada, Calvaruso et al. descobriram que o tratamento da RVS para DAA diminuiu a incidência de CHC durante um seguimento médio de 14 meses.21

Conclusão

Tratamento de pacientes LC relacionados ao HCV com sofosbuvir e daclatasvir com ou sem ribavirina durante 3 ou 6 meses mostra alta RVS e melhora significativa no escore de CP, mas ainda com risco de CHC mesmo se tratados e devem ser acompanhados regularmente de acordo com programas de triagem com atenção especial meticulosa àqueles com não RVS.