Contexto: O tratamento do câncer de próstata resistente à castração metastática (CRPC) permanece dependente da sinalização mediada por Androgen Receptor (AR), portanto, a compreensão de todos os componentes envolvidos na sinalização de testosterona nestes homens é de extrema importância. Estudos recentes identificaram a 11-ketotestosterona (11 KT) como um potente agonista receptor de androgênio (RA) presente em humanos. No entanto, desconhece-se se a 11 KT está presente em concentrações fisiologicamente relevantes em pacientes com CRPC. Neste estudo, investigamos os metabólomos hormonais esteróides de pacientes com CRPC na linha de base, durante o tratamento com terapias de segunda linha e após a progressão clínica.
Método: Foram selecionadas amostras de plasma de 29 pacientes com CRPC iniciando o tratamento com antiandrogênicos (n = 10) docetaxel + prednisona (n = 10) ou cabazitaxel + prednisona (n = 14). Cinco pacientes completaram dois tratamentos. Os esteróides foram extraídos do plasma pelo método de extração líquido-líquido, seguido por cromatografia líquido-espectrometria de massa de múltiplos esteróides (LC-MS/MS) visando 16 hormônios esteróides, bem como prednisona, prednisolona e dexametasona. Seqüenciamento de próxima geração e RNAseq foram realizados nas amostras de biópsia tumoral destes pacientes obtidas na linha de base (n = 20).
Resultados: 11 KT foi o androgênio mais abundante em pacientes CRPC na linha de base, com uma concentração mediana de 0,33 nM (0,03-2,39 nM) que constituiu 65,5% (43-79,1%) do pool total de androgênio (TA). A testosterona (0,13 nM; 0,03-0,64 nM) constituiu 23,8% (IQR 15,0-32,3%) do pool de Androgênio (TA). O tratamento com glicocorticóides reduziu a circulação de 11 KT em 83,6% (IQR: 38,6-89,3%) e a testosterona em 67,9% (IQR: 38,3%-79,3%) assim como os esteróides precursores dos andrógenos 11-oxigenados em >80%. A expressão gênica diferencial foi observada entre amostras de biópsia tumoral de pacientes com altas (>medianas) versus baixas (<medianas) concentrações de TA. Altas concentrações de TA na linha de base foram associadas com maior sobrevida sem progressão (P < 0,05).
Conclusões: Este estudo identificou 11-ketotestosterona, um potente agonista do RA, como o principal androgênio circulante em pacientes com CRPC e sua abundância se correlaciona com a expressão gênica no tecido tumoral. Assim, a abundância de androgênio em CRPC tem sido subestimada e a quantificação rotineira da testosterona isoladamente pode não refletir com precisão a abundância de TA em pacientes. A supressão de 11 KT e da testosterona foi alcançada pelo tratamento com glicocorticóides, o que pode explicar os efeitos benéficos do tratamento com glicocorticóides em pacientes com CRPC.