Entrada OMIM – # 122000 – DISTROFIA CORNEAL, POSTERIOR POLIMORPHOUS, 1; PPCD1

TEXTO

Um sinal de número (#) é usado com esta entrada devido à evidência de que a distrofia corneana polimórfica posterior-1 (PPCD1) é causada por mutação heterozigótica no promotor do gene OVOL2 (616441) no cromossomo 20p11.

Distrofia polimórfica corneanaosterior (PPCD) é uma doença rara envolvendo metaplasia e crescimento excessivo de células endoteliais da córnea (Krafchak et al., 2005). Em pacientes com PPCD, estas células manifestam-se em uma morfologia epitelial e padrão de expressão gênica, produzem uma membrana basal aberrante e, às vezes, se espalham sobre a íris e estruturas próximas de uma forma que aumenta o risco de glaucoma. Os sintomas podem variar de muito agressivos a assintomáticos e não progressivos, mesmo dentro da mesma família. A idade do diagnóstico é, na maioria das vezes, na segunda ou terceira década de vida.

Clinicamente, o PPCD é caracterizado por vesículas, bandas e opacidades polimórficas ao nível da membrana Descemet e endotélio corneano. Aderências periféricas do íris anterior, atrofia do íris, ectrópio pupilar e corectopia também podem se desenvolver. Ocasionalmente, uma deficiência visual grave resulta de glaucoma secundário ou edema da córnea. No exame ultra-estrutural, as células endoteliais da córnea mostram transformação fibroblástica e epitelial (resumo de Liskova et al., 2012).

Heterogeneidade genética da Distrofia Corneana Polimórfica Posterior

Outras formas de PPCD incluem PPCD2 (609140), causada por mutação no gene COL8A2 (120252) no cromossomo 1p34.3; PPCD3 (609141), causada por mutação no gene ZEB1 (189909) no cromossomo 10p; e PPCD4 (618031), causada por mutação no gene GRHL2 (608576) no cromossomo 8q22.

Esta condição foi primeiramente descrita por Koeppe (1916) sob o nome de keratitis bullosa interna, uma designação descritiva apropriada. Schlichting (1941) notou depressões, vesículas e opacidades polimórficas na membrana Descemet, com opacidades nas camadas mais profundas do estroma, no pai e na filha de 4 anos. Theodore (1939) relatou membros afetados em 3 gerações. McGee e Falls (1953) relataram uma família.

Maumenee (1960) examinou 6 membros afetados em 3 gerações de uma família com distrofia endotelial corneana que tinha sido relatada anteriormente por Walsh (1957).

Rubenstein e Silverman (1968) observaram uma mãe e 2 filhos afetados. A mãe e 1 criança tiveram ruptura da membrana Descemet, e a mãe teve glaucoma.

Pearce et al. (1969) relataram uma família britânica de 5 gerações na qual 39 pessoas apresentavam distrofia congênita da córnea endotelial. Uma distorção da razão de segregação foi observada nos descendentes de fêmeas afetadas, com um excesso de fêmeas afetadas e uma deficiência de machos afetados. Nenhuma explicação biológica pôde ser encontrada e concluiu-se que a razão de distorção entre os sexos era uma chance de acontecer. A turvação da córnea desenvolveu-se no período pós-natal e foi geralmente bem estabelecida na primeira infância. As alterações na córnea posterior, ou seja, o número acentuadamente reduzido de células endoteliais e o espessamento da membrana Descemet, foram considerados primários.

Kirkness et al. (1987) revisaram 23 pacientes com o que chamaram de edema hereditário congênito da córnea de Maumenee, incluindo 6 da família relatada por Pearce et al. (1969) com herança autossômica dominante, e 17 de outras famílias com herança definida (8) ou provável (9) autossômica recessiva (ver CHED; 217700). Eles comentaram que apesar da turvação significativa da córnea desde o nascimento ou na primeira infância, o desenvolvimento visual é muitas vezes pouco prejudicado. A queratoplastia penetrante tem um prognóstico cirúrgico relativamente bom e pode produzir um ganho visual substancial, mesmo quando realizada no final da vida. A sua experiência sugere que a forma recessiva tem uma idade mais precoce de início e uma idade mais precoce de apresentação à atenção médica. Kirkness et al. (1987) observaram que a distrofia polimórfica posterior avançada pode parecer semelhante à do CHED tanto clínica como histológica, e que algumas autoridades consideraram que o PPCD e o CHED representam partes do espectro da mesma anomalia de desenvolvimento.

Heon et al. (1995) estudaram uma família de 5 gerações com distrofia polimórfica posterior, previamente descrita por Cibis et al. (1977) e Krachmer (1985), e identificaram 21 indivíduos com as anomalias endoteliais características associadas com a desordem. Sete dos pacientes afetados tiveram o diagnóstico confirmado histopatologicamente após o transplante da córnea. O diagnóstico foi feito com 4 a 40 anos de idade (média de 25 anos). A acuidade visual variou de 20/20 a nenhuma percepção de luz, com 26 olhos (61%) com acuidade visual inferior a 20/40. Os transplantes bilaterais de córnea foram necessários em 7 pacientes (33%). O 1 olho completamente cego tinha se tornado físico após 2 transplantes de córnea fracassados. Da mesma forma, 1 de 2 olhos com visão de percepção de luz tinha tido um enxerto falhado, enquanto o outro nunca tinha sido operado, mas tinha uma vascularização estromal severa associada a glaucoma mal controlado. O glaucoma foi documentado em 9 pacientes (42%), dos quais 4 necessitaram de cirurgia para controlar suas pressões intra-oculares. Nenhum dos membros da família clinicamente não afetados foi encontrado com glaucoma. Oito pacientes (38%) tinham anormalidades na íris, e 1 deles tinha uma linha de Schwalbe proeminente com aderências iridocorneanas.

Em um ensaio fotográfico, Anderson et al. (2001) revisaram as sobreposições clínicas e histopatológicas entre a distrofia membranosa polimórfica posterior e a síndrome endotelial iridocorneana. A PPCD é bilateral, geralmente assintomática, e geralmente não progressiva; ocorre em todas as idades e não mostra predileção sexual. A síndrome endotelial iridocorneana esporádica é geralmente unilateral, sintomática e progressiva; apresenta-se na meia-idade e é mais comum em mulheres. Edema corneal, glaucoma e alterações da íris são mais comuns na síndrome endotelial iridocorneana. Na PPCD, as células endoteliais são mais propensas a apresentar características epiteliais. Os autores concluíram que é difícil distinguir entre essas duas endoteliopatias. Eles acharam que um insulto durante a embriogênese poderia resultar em PPCD, enquanto um insulto posterior no desenvolvimento da córnea poderia resultar na síndrome endotelial iridocorneana. Eles também observaram que o vírus do herpes simples tinha sido implicado como causa na síndrome endotelial iridocorneana.

Gwilliam et al. (2005) estudaram 2 grandes famílias checas com PPCD, com 15 e 16 membros afetados, respectivamente. Na primeira família, 4 pacientes apresentavam sinais de glaucoma secundário e 5 haviam sido submetidos a transplante de córnea; na segunda família, 7 tinham glaucoma secundário e 4 haviam sido submetidos a transplante. As alterações observadas no exame da lâmpada de fenda nos membros afetados de ambas as famílias incluíram endotélio patológico, lesões geográficas, vesículas e opacidades polimórficas ao nível da membrana Descemet e do endotélio. Alguns membros da família apresentaram edema corneal, queratopatia de banda, aderências periféricas iridocorneanas, atrofia da íris, ectrópio pupilar e corectopia. A acuidade visual nos membros afetados de ambas as famílias variou de 20/20 a nenhuma percepção de luz. Gwilliam et al. (2005) afirmaram que a PPCD em pacientes checos é caracterizada por uma alta porcentagem de glaucoma secundário, presente em 35% dos pacientes, bem como de cirurgia de enxerto de córnea (29%), e observaram que a família francesa canadense estudada por Heon et al. (1995) também mostrou uma alta porcentagem de glaucoma secundário e enxertos de córnea.

Davidson et al. (2016) reestudaram a parentela britânica originalmente relatada por Pearce et al. (1969), agora compreendendo 36 indivíduos afetados ao longo de 7 gerações. Os pacientes tipicamente apresentavam sintomas de epífora e fotofobia desde o nascimento, e a névoa corneana foi notada por 1 ano de idade. A pressão intra-ocular elevada ou anormalidade da íris não estava presente antes do transplante da córnea. Dados atuais em 16 pacientes indicaram que todos tinham recebido pelo menos 1 enxerto de córnea ou queratoplastia, assim como cirurgias para glaucoma secundário. Além disso, 3 tinham uma queratoprótese e 3 tinham sido submetidos à enucleação de um olho. O exame histológico de córneas com doença completa de 2 pacientes, com 6 e 11 anos de idade, revelou uma membrana Descemet fina e irregular, contagem reduzida de células endoteliais e acúmulo de material posterior à membrana Descemet, consistente com leve fibrose retrocorneana. Davidson et al. (2016) também estudaram mais de 100 indivíduos afetados de 16 pedigrees checos de PPCD da região sudoeste da República Tcheca, incluindo 2 famílias originalmente descritas por Gwilliam et al. (2005) e 12 famílias relatadas por Liskova et al. (2012). Os membros afetados dessas famílias apresentaram irregularidades da superfície da córnea posterior, que de outra forma seria lisa, e freqüentemente tinham opacidades focais e lesões geográficas de células com aspecto anormal. O endotélio corneal apresentava ocasionalmente múltiplas camadas. A visualização microscópica da reflexão especular da superfície corneana posterior documentou ainda a morfologia das células endoteliais anormais e irregularidades da superfície corneana posterior. Um terço dos pacientes tinha sido submetido a queratoplastia em pelo menos 1 olho, e aproximadamente 30%, incluindo alguns que não tinham sido submetidos a transplante corneal, tinham glaucoma secundário. Ao contrário dos britânicos, nenhum dos pacientes checos teve edema corneal ao nascimento; a manifestação mais precoce foi em duas crianças de 5 anos, o que foi excepcionalmente precoce para a coorte. Dos 75 pacientes checos genotipados, apenas 6 tinham queratoplastia antes dos 18 anos de idade. A doença era totalmente penetrante, sem associações sistêmicas nas famílias britânicas ou checas.

Heon et al. (1995) afirmaram que o endotélio corneal é normalmente uma única camada de células que perdem o seu potencial mitótico após o desenvolvimento estar completo. Na distrofia da córnea polimórfica posterior, entretanto, o endotélio é frequentemente multicamadas e tem várias outras características de um epitélio, incluindo a presença de desmosomas, tonofilamentos e microvelos. Essas células anormais retêm sua capacidade de divisão e se estendem sobre a malha trabecular para causar glaucoma em até 40% dos casos.

Jirsova et al. (2007) demonstraram que o endotélio anormal dos pacientes com PPCD expressou uma mistura de citoceratinas, com predominância de KRT7 (148059) e KRT19 (148020). Em termos de composição da KRT, o endotélio aberrante da PPCD compartilhou características de epitélio estratificado simples e escamoso com capacidade proliferativa. Jirsova et al. (2007) sugeriram que o amplo espectro da expressão da KRT provavelmente não era indicativo da transformação das células endoteliais em um fenótipo epitelial distinto, mas provavelmente refletia uma diferenciação modificada do epitélio metaplásico.

Liskova et al. (2012) identificaram 113 indivíduos afetados de 19 famílias checas com PPCD, que declararam ser a maior prevalência relatada de PPCD no mundo. Em relação à população, pelo menos 1 em cada 100.000 habitantes da República Tcheca tem PPCD. Devido à relativa raridade da doença, suspeitou-se de um efeito fundador (ver MAPPING).

Em uma grande família com 21 membros afetados com distrofia polimórfica posterior, previamente descrita por Cibis et al. (1977) e Krachmer (1985), Heon et al. (1995) demonstraram ligação com marcadores de polimorfismo de repetição em tandem curto (STRP) em 20q. A maior pontuação observada no alojamento foi de 5,54 no theta = 0,0 com o marcador D20S45. A análise dos eventos de recombinação em 4 indivíduos afetados revelou que o gene da doença está dentro de um intervalo de 30cm entre os marcadores D20S98 e D20S108.

Em uma grande família com distrofia congênita endotelial autossômica dominante, previamente relatada por Pearce et al. (1969) e Kirkness et al. (1987) e que se acredita representar uma forma autossômica dominante de CHED (ver 217700), Toma et al. (1995) encontraram ligação com marcadores no cromossomo 20. A maior pontuação observada no lod foi 7,20 no theta = 0,026 com o marcador D20S114. A análise multiponto deu uma pontuação máxima de 9,34 no lod entre D20S48 e D20S471. Toma et al. (1995) observaram que esta região de 2,7-cM está dentro da região de 30-cM onde o gene para PPCD está localizado. A análise das evidências sobre a localização citogenética dos marcadores utilizados no mapeamento do CHED e PPCD autossômico dominante mostrou que ambos os loci estão na região pericêntrica do cromossomo 20, ou seja, 20p11.2-q11.2. Os autores sugeriram que o PPCD e a forma autossômica dominante do CHED (chamada ‘CHED1’), pode ser alélica; ver NOMENCLATURA.

Aldave et al. (2013) revisaram a genética das distrofias endoteliais da córnea. Observando as semelhanças clínicas, histopatológicas e ultraestruturais entre os indivíduos afetados da família ‘CHED1’ (Pearce et al., 1969) que foi mapeada para o cromossomo 20 por Toma et al. (1995) e os achados em pacientes com PPCD1 que mapeiam para uma região sobreposta do cromossomo 20, Aldave et al. (2013) afirmaram que é mais plausível que a família ‘CHED1’ realmente tenha PPCD1.

Em uma grande família britânica com mapeamento PPCD para o cromossomo 20p, que foi originalmente relatada por Pearce et al. (1969), Davidson et al. (2016) realizou o sequenciamento do genoma inteiro e identificou uma duplicação heterozigótica dentro do promotor do gene OVOL2 (616441.0001) que segregou totalmente com a doença na família e não foi encontrada em 209 amostras de controle britânico etnicamente combinadas. Em 16 pedigrees checos de PPCD1, incluindo 2 famílias originalmente descritas por Gwilliam et al. (2005) e 12 famílias previamente estudadas por Liskova et al. (2012), Davidson et al. (2016) identificaram heterozigose para uma mutação c.-370T-C dentro do promotor OVOL2 (616441.0002) que também segregou completamente com a doença e não foi encontrada nos controles. O rastreio de mais 8 sondas britânicas e checas com PPCD geneticamente não resolvidas revelou mais 2 mutações no promotor OVOL2 em 2 sondas britânicas (616441.0003 e 616441.0004). Embora a expressão do OVOL2 não tenha sido observada no endotélio fetal humano ou na córnea adulta, Davidson et al. (2016) observaram que a região promotora do OVOL2 tem locais de ligação para múltiplos fatores de transcrição, e que a maioria desses fatores de transcrição são expressos em células endoteliais da córnea humana. A análise funcional em células HEK293 transfectadas demonstrou que cada um dos 4 mutantes aumentou significativamente a actividade promotora in vitro. Além disso, Davidson et al. (2016) afirmaram que o OVOL2 é um conhecido repressor direto do gene ZEB1 associado ao PPCD3, e sugeriram que a desregulação do ciclo de feedback do OVOL2-ZEB1 era provavelmente relevante para o mecanismo patogênico no PPCD1.

Associações pendentes de confirmação

Veja 605020.0002 para discussão de uma possível associação entre variação do gene homeobox VSX1 e PPCD.

Estudos de Exclusão

Por análise SSCP e seqüenciamento direto na grande família com PPCD que foi mapeada para o cromossomo 20 por Heon et al. (1995), Heon et al. (2002) excluíram a mutação no gene VSX1.

Em 2 famílias checas com PPCD mapeada para o cromossomo 20, Gwilliam et al. (2005) excluíram o gene candidato VSX1 e sugeriram que VSX1 pode não ser uma causa comum de distrofias endoteliais corneanas.

Em 2 famílias com mapeamento PPCD para o cromossomo 20 nas quais a mutação no gene VSX1 tinha sido excluída, 1 das quais foi a família originalmente estudada por Heon et al. (1995), Hosseini et al. (2008) analisaram 3 genes candidatos, RBBBP9 (602908), ZNF133 (604075) e SLC24A3 (609839), mas não encontraram nenhuma mutação.

Nos probandos de 2 famílias checas com PPCD que foram mapeados para o cromossomo 20p11.2 por Gwilliam et al. (2005), Liskova et al. (2012) sequenciaram o gene candidato ZNF133, mas não encontraram variantes patogênicas. Além disso, a análise densa do cromossomo 20 CGH em 1 indivíduo afetado não revelou nenhuma microdeleção ou duplicação em 20p12.1-p11.23.