Entrada OMIM – # 150800 – LEIOMOMOMATOSE HEREDITÁRIA E CANCER DE CÉLULAS RENAIS; HLRCC

Baseado numa família italiana com leiomiomata múltipla da pele, Kloepfer et al. (1958) sugeriram herança autossômica dominante com penetração reduzida. A herança dominante com penetração incompleta foi suportada pelo pedigree de Mezzadra (1965), que descreveram leiomiomatos cutâneos associados a miomas uterinos em 3 gerações de uma família italiana.

Weilbaecher (1967) observou uma família sueca com 5 membros afetados em 3 gerações e transmissão de homem para homem.

As desordens cutâneas dominantes autosomais às vezes se manifestam em forma de mosaico, envolvendo o corpo em um arranjo linear, desigual, ou de outra forma circunscrito. Tais casos podem ser explicados por uma mutação pós-zigótica precoce. As lesões segmentares geralmente mostram o mesmo grau de gravidade que as encontradas no traço não-mossáico correspondente, que Happle (1997) referiu como envolvimento segmentar tipo 1. Ocasionalmente, porém, a intensidade do envolvimento observada na área circunscrita é muito mais pronunciada. Happle (1997) sugeriu que este fenômeno pode ser explicado pela perda da heterozigosidade (LOH) no mesmo local que causou o envolvimento menos severo e difuso. Happle (1997) apontou a leiomiomatose cutânea como uma desordem autossômica dominante na qual casos esporádicos de leiomiomatose segmentar haviam sido relatados por muitos autores. Ele se referiu a esse envolvimento como tipo 1. Ele apontou várias famílias afetadas com leiomiomatose cutânea em que havia sobreposição de leiomiomatose segmentar grave, fornecendo evidências de envolvimento do tipo 2. Casos esporádicos mostrando lesões segmentares graves e lesões disseminadas comuns podem ser melhor explicados como exemplos de acometimento do tipo 2.

O padrão de transmissão dos leiomiomas uterinos e câncer de células renais nas famílias estudadas por Launonen et al. (2001) foi consistente com a herança autossômica dominante.

Smit et al. (2011) propuseram critérios para o diagnóstico clínico de HLRCC. O critério principal é o de múltiplos leucomiomas cutâneos; os critérios menores incluem leiomiomas uterinos precoces gravemente sintomáticos, carcinoma renal papilar tipo 2 antes dos 40 anos de idade, e um parente de primeiro grau que atende a 1 destes critérios.

Kiuru et al. (2001) concluíram que a leiomiomatose cutânea familiar é uma condição de 2 hits associada ao carcinoma de células renais com histopatologia característica.

Pithukpakorn et al. (2006) estudaram a atividade da enzima FH em toda a célula e em frações citosólicas e mitocondriais em 50 linfoblastoides e 16 linhas de fibroblastos, incluindo linhas de células de indivíduos com HLRCC com 16 mutações diferentes. Foi observada menor atividade da enzima FH em células de indivíduos com HLRCC do que em células de controles normais. A atividade enzimática em linhas de células linfoblastóides de 3 indivíduos com mutações em R190 não foi significativamente diferente de indivíduos com outras mutações de falta. Linhas celulares de outras síndromes de câncer renal hereditário mostraram níveis de enzimas FH não significativamente diferentes dos das linhas celulares de controle.

Alam et al. (2001) realizaram uma tela de genoma de 11 famílias com este distúrbio e encontraram ligação com 1q42,3-q43 (pontuação máxima de 5,40 do lod lod máximo multiponto). Pela construção de haplótipos e análise das recombinações, refinaram o intervalo mínimo contendo o locus, que designaram MCUL1 (leiomiomata múltipla cutânea e uterina), para uma região de aproximadamente 14 cM, ladeada pelos marcadores D1S517 e D1S2842. Estudos de perda alélica de tumores indicaram que o MCUL1 pode atuar como supressor tumoral. Alam et al. (2001) sugeriram que o gene MCUL1 pode abrigar variantes de baixa penetração predisponentes à forma comum de fibróides uterinos e/ou pode sofrer mutação somática em leiomiomatos esporádicos.

Pela análise do marcador genético, Launonen et al. (2001) mapearam o gene de suscetibilidade hereditária aos leiomiomas uterinos e câncer de células renais, que chamaram de HLRCC, para 1q42-q44. Eles sugeriram que o gene HLRCC é provável que seja um supressor de tumor.

Segundo a demonstração de que tanto o leiomioma múltiplo quanto a síndrome de leiomiomatose/câncer de células renais mapeiam o cromossomo 1q42.3-q43, Tomlinson et al. (2002) identificaram 15 mutações heterozigotas diferentes na linha germinal do gene FH (veja, por exemplo 136850.0003-136850.0006) em 25 famílias com a doença. Seis famílias do Reino Unido tiveram a mesma mutação (N64T; 136850.0004). A atividade desta enzima do ciclo do ácido tricarboxílico foi reduzida em células linfoblastóides de indivíduos com leiomiomatose. A enzima atua como supressor tumoral em leiomiomatoses familiares, e sua atividade medida foi muito baixa ou ausente em tumores de indivíduos com leiomiomatose, consistente com uma hipótese de Knudson 2-hit. Os resultados forneceram pistas para a patogênese dos fibróides e enfatizaram a importância das mutações das proteínas domésticas e mitocondriais na patogênese dos tipos comuns de tumores.

Wei et al. (2006) identificaram 14 mutações heterozigóticas no gene FH, incluindo 9 mutações novas, em membros afetados de 13 famílias com HLRCC e 8 famílias com leiomiomatos cutâneos e uterinos múltiplos. Quatro famílias não relacionadas tiveram a mutação R58X (136850.0003), e 5 famílias não relacionadas tiveram a mutação R190H (136850.0007). Os leiomiomatos cutâneos estavam presentes em 16 (76%) de 21 famílias, variando de leve a grave. Todas as 22 mulheres portadoras de mutação de 16 famílias apresentavam fibróides uterinos. Os tumores renais ocorreram em 13 (62%) de 21 famílias. Não foram identificadas correlações genótipo/fenótipo.

Como parte do estudo do Instituto Nacional do Câncer francês, Gardie et al. (2011) identificaram 32 diferentes mutações heterozigóticas na linha germinal do gene FH, incluindo 21 mutações novas, em 40 (71,4%) de 56 famílias com HLRCC comprovado. Além disso, mutações de HLRCC foram encontradas em 4 (17,4%) de 23 probandos com carcinoma renal tipo 2 isolado, incluindo 2 pacientes sem histórico familiar. Estudos de expressão funcional in vitro mostraram que todas as mutações causaram uma diminuição de cerca de 50% na atividade enzimática da HLRCC. Além disso, houve 5 portadores assintomáticos de mutações em 3 famílias, indicando penetração incompleta. Os achados indicaram que o carcinoma de chamada renal pode ser a única manifestação deste distúrbio. Não foram identificadas correlações genótipo/fenótipo.

Such et al. (2020) analisaram conjuntos de dados sequenciais disponíveis para estimar a frequência portadora de mutações de FH e para determinar uma penetração vitalícia do risco de câncer de rim HLRCC. Ao analisar os dados de sequenciamento de FH nos bancos de dados 1000 Genomes Project (1000GP) e ExAC, Shuch et al. (2020) geraram 3 níveis de risco de variantes baseadas na probabilidade de consequências deletérias: variante de nível 1 (VT1), incluindo as mutações “patogênicas” e “provavelmente patogênicas” relatadas no ClinVar; variante de nível 2 (VT2), incluindo a perda de mutações funcionais (códons de parada prematura e variantes de parada e início de perda); e variante de nível 3 (VT3), incluindo todas as mutações de falta com probabilidade de consequências funcionais. ExAC continha 11 alterações FH classificadas em VT1, com uma frequência global de transporte de 0,000744, e nenhuma foi identificada em 1000GP. A frequência das alterações VT1+VT2 FH no ExAC foi de 0,00111 e no 1000GP foi de 0,0008. A frequência de alterações VT1+VT2+VT3 FH foi de 0,00254 em ExAC e 0,00120 em 1000GP. Shuch et al. (2020) estimaram em seguida o número anual de casos de câncer de células renais que foram atribuídos a HLRCC (HLRCC/RCC) com base em 3 coortes distintas, e as estimativas variaram de 0,4% a 1,41% dos casos de HLRCC. Isto forneceu uma incidência anual de HLRCC/RCC variando de 202 a 703 casos/ano nos Estados Unidos. Com base nestas estimativas do número anual de casos de HLRCC/RCC e da frequência das variantes VT1+VT2, uma penetração vitalícia de RCC em portadores de mutação FH variou de 3,9 a 12,8% com base em dados do ExAC e de 5,3 a 17,3% com base em dados do 1000GP.

Fryns et al. (1985) descreveram uma mulher severamente retardada mentalmente com trissomia de 9p/18pter monossomia. A paciente foi julgada com características fenotípicas típicas da trissomia do cromossomo 9p (Rethore et al., 1970), mas ela também tinha leiomiomatos cutâneos múltiplos, dos quais alguns eram nodulares, alguns lineares, e todos pareciam quelóides. Os autores levantaram a questão se este seria mais um exemplo de deleção cromossômica específica (18pter) em um tumor múltiplo dominantemente herdado, como retinoblastoma e nefroblastoma.