Entrada OMIM – # 614671 – CHROMOSOME 16p11.2 SÍNDROME DA DUPLICAÇÃO

TEXTO

Um sinal de número (#) é usado com esta entrada porque representa uma síndrome de duplicação genética contígua (chr16:29.5-30.1 Mb, NCBI36).

Microdeleções e microduplicações recorrentes de aproximadamente 555 kb no cromossomo 16p11.2 conferem suscetibilidade à desordem do espectro do autismo (CIA) em até 1% dos pacientes com CIA (resumo de Fernandez et al, 2010).

Para uma discussão das características clínicas e citogenética da deleção recíproca 16p11.2, ver 611913.

Para uma visão geral de outros fenótipos associados à variação na região pericêntrica do cromossomo 16, ver 611913.

Para uma discussão da heterogeneidade genética do autismo, ver 209850.

Shinawi et al. (2010) identificaram 27 indivíduos com uma deleção de 16p11,2 e 18 com uma duplicação de 16p11,2, representando 0,6% das 7.400 amostras submetidas a testes, mais comumente por atraso no desenvolvimento e retardo mental. Dez pacientes com duplicações foram examinados em detalhes. Entre 5 famílias com duplicação, 3 duplicações foram de novo e 2 foram herdadas, uma de mãe ligeiramente dismórfica e microcefálica e a outra de mãe com deficiência cognitiva e microcefálica. Deleções ou duplicações dentro desta região não foram observadas em 194 amostras parentais normais. Embora nenhum dos grupos constituísse uma síndroma claramente reconhecível clinicamente, existiam algumas características fenotípicas comuns. Todos os probandos mostraram atraso na fala/linguagem e comprometimento cognitivo. Aqueles com duplicações eram mais dismórficos em comparação com os casos de deleção, mas não havia um padrão reconhecível, exceto microcefalia. Apenas 3 dos 16 pacientes com deleção 16p11.2 preenchiam os critérios para autismo, e apenas 2 com duplicações apresentavam características autistas. Entretanto, pacientes de ambos os grupos tinham uma incidência maior de outros problemas comportamentais, mais comumente transtorno de hiperatividade déficit de atenção. Todas as deleções e duplicações pareciam ser recorrentes e recíprocas, com um tamanho mínimo de 579 kb. A análise de breakpoint identificou 2 grandes famílias de regiões de baixa repetição de cópias (LCR), respectivamente 147 kb e 72 kb de repetições, que contribuíram para a complexidade genômica nesta região. Shinawi et al. (2010) enfatizaram a penetração incompleta e a expressividade variável dos achados clínicos em pacientes com essas anomalias genômicas.

Fernandez et al. (2010) relataram 5 probandos autistas com variação do número de cópias (CNV) em 16p11.2, incluindo 3 com deleções e 2 com duplicações, e 1 probanda com duplicação e atraso no desenvolvimento e características autistas. Proband 4 no relatório, com uma duplicação de novo, tinha autismo, epilepsia, hérnia diafragmática congênita, hipertelorismo, filtrum suave, orelhas pequenas, dedos polegares e dedos longos e esguios, e diminuição de altura e peso. Proband 5 era uma menina de 13 anos que tinha uma duplicação herdada que também estava presente em sua mãe e irmã não afetadas. A última probanda foi uma menina de 26 meses com características autistas e atraso no desenvolvimento, que herdou a duplicação do pai, que tinha distúrbio bipolar. A criança tinha o bossing frontal com a linha do cabelo recuada, cristas supraorbitárias hipoplásicas, sobrancelhas e cílios esparsos, olhos profundos, philtrum liso, lábio superior fino e um perfil facial plano. Fernandez et al. (2010) observaram a extensa variabilidade fenotípica nesses pacientes, já que alguns probandos de CIA positivos para deleção tinham fenótipos menos severos como os de babetes de CIA negativos para deleção. Em comparação com as microduplicações, as microdeleções tinham maior probabilidade de serem penetrantes e de estarem associadas a dismorfismos maiores ou menores inespecíficos. Os resultados também indicaram penetração incompleta e apoiaram o conceito de que a diferença de sexo proporciona uma vantagem relativa na proteção das fêmeas contra o desenvolvimento da CIA, mesmo quando um raro VCN está presente.

Schaaf et al. (2011) relataram 2 meninos não relacionados, com deleções heterozigotas de 16p11,2 e um terceiro menino com uma duplicação desta região. O paciente com duplicação tinha autismo, déficits acadêmicos, retardo mental leve, transtorno de déficit de atenção-hiperatividade, ansiedade e problemas comportamentais. O paciente com a duplicação, que tinha um fenótipo neurocomportamental proeminente, herdou a duplicação de sua mãe, que tinha um distúrbio de ansiedade; o lado materno da família tinha um forte histórico de distúrbios psiquiátricos variáveis. O tamanho mínimo do rearranjo em todos os 3 pacientes era de 579 kb.

Barnby et al. (2005) apresentaram evidências de um locus de suscetibilidade ao autismo no cromossomo 16p.

Como um componente de um estudo de associação de famílias do intercâmbio de recursos genético do autismo (AGRE), Weiss et al. (2008) pesquisaram variações recorrentes do número de cópias nos dados genotípicos de 751 famílias multiplex com autismo. Cinco crianças de 4 famílias AGRE sem relação de parentesco levaram de novo deleções. Um par de irmãos que não eram gêmeos monozigóticos carregava as mesmas deleções de novo. A duplicação recíproca da mesma região foi observada em 3 famílias AGRE; em 2 destas famílias a duplicação foi herdada, sendo transmitida de um pai para ambos os descendentes afetados em uma família, e de outro pai para todos os 4 filhos afetados. Os eventos específicos recorrentes de novo foram ainda avaliados em dados do Children’s Hospital Boston e em um grande estudo populacional na Islândia. Essas análises identificaram uma deleção nova, recorrente de 593-kb e duplicação recíproca no cromossomo 16p11.2 que carregava suscetibilidade substancial ao autismo e parecia ser responsável por aproximadamente 1% dos casos. Não foram identificadas outras regiões com agregações semelhantes de grandes mutações de novo.

Eichler e Zimmerman (2008) discutiram ainda o hotspot da instabilidade genômica no cromossomo 16p11.2 associada ao autismo. Os blocos de duplicação intercalados nesta região promovem o cruzamento desigual durante a meiose. São produzidos gâmetas que ou carecem ou carregam uma dose dupla do intervalo crítico. As diferenças dose-sensitive differences of genes no intervalo crítico provavelmente aumentam a susceptibilidade à desordem. Eichler e Zimmerman (2008) afirmaram que mais de 25 genes ou transcrições estão localizados no intervalo crítico.

Para investigar variantes de grande número de cópias segregadas em freqüências raras (0,1 a 1,0%) na população em geral como candidatos a loci de doença neurológica, Itsara et al. (2009) compararam grandes CNVs encontrados em seu estudo de 2.500 indivíduos com dados publicados de indivíduos afetados em 9 estudos genomédicos de esquizofrenia, autismo e retardo mental. Eles encontraram evidências para apoiar a associação do CNV no cromossomo 16p11.2 com autismo e esquizofrenia (deleção do CNV P = 0,186; duplicação do CNV P = 0,100; locus P = 0,039). Identificaram 18 CNVs, sejam deleções ou duplicações, nesta região; 14 destes foram associados à doença.

Glessner et al. (2009) realizaram análise SNP de regiões genéticas candidatas em 859 pacientes de ascendência européia com distúrbio do espectro do autismo e 1.409 controles. Observaram uma frequência similar para deleções e duplicações do locus 16p11,2 em pacientes em comparação com os controles (cerca de 0,3%). Além disso, os CNVs no locus 16p11.2 não se segregaram para todos os casos em 3 famílias afetadas, e também foram transmitidos para irmãos não afetados, sugerindo que os CNVs no locus 16p11.2 podem não ser suficientes para serem variantes causais na desordem do espectro do autismo.

Levy et al. (2011) estudaram 887 famílias da Coleção Simons Simplex de famílias de CIA com funcionamento relativamente alto. Identificaram 75 de novo CNVs em 68 probandos (aproximadamente 8% dos probandos). Apenas algumas eram recorrentes. A variação no locus 16p11,2 foi detectada em mais de 1% dos pacientes (10 de 858), com deleções presentes em 6 e duplicações em 4. Além disso, a duplicação em 7q11,2 da região da síndrome de Williams (609757) também foi vista como um VCN recorrente.

Sanders et al. (2011) examinaram 1.124 famílias de ASD simplex da Coleção Simons Simplex. Cada uma das famílias foi composta por uma única sonda, pais não afetados, e na maioria das famílias um irmão não afetado. Sanders et al. (2011) sugeriram que existem de 130 a 234 regiões de VCN relacionadas à ASD no genoma humano e apresentaram evidências convincentes, baseadas em dados cumulativos, para associação de eventos raros de novo em 7q11.23, 15q11.2-q13.1 (ver 608636), 16p11.2, e neurexina-1 (600565). Sanders et al. (2011) descobriram que os probandos portadores de VCN 16p11.2 ou 7q11.23 de novo eram indistinguíveis do grupo ASD maior em relação ao QI, severidade do ASD ou diagnóstico de autismo categórico. No entanto, eles encontraram uma relação entre o peso corporal e as deleções e duplicações do 16p11.2. Quando o número de cópias foi tratado como uma variável ordinal, o IMC diminuiu à medida que o número de cópias 16p11.2 aumentava (P = 0.02).

Kaminsky et al. (2011) realizaram um grande estudo de caso-controle CNV compreendendo 15.749 casos de Padrões Internacionais para Arrays Citogenômicos (ISCA) com deficiências intelectuais e de desenvolvimento e 10.118 controles publicados, focando sua análise em deleções recorrentes e duplicações envolvendo 14 regiões CNV. A exclusão 16p11,2 foi observada em 67 casos e a duplicação recíproca em 39 casos na coorte do ISCA, dando uma frequência de 1 em 235 e 1 em 404, respectivamente.

Girirajan et al. (2012) analisaram os genomas de 2.312 crianças conhecidas como portadoras de uma variante de número de cópia associada a deficiência intelectual e anormalidades congênitas, utilizando a hibridização genômica comparativa de matriz. Entre as crianças afetadas, 10,1% tinham uma segunda variante de número de cópias grande, além da lesão genética primária. Girirajan et al. (2012) identificaram 7 doenças genómicas, cada uma definida por uma variante específica do número de cópias, em que as crianças afectadas tinham maior probabilidade de transportar múltiplas variantes do número de cópias do que os controlos. Estas incluíam a deleção 16p12.1 (136570), a duplicação 16p11.2 e a deleção 15q11.2 (608636). Descobriram que os distúrbios sindrômicos podiam ser distinguidos daqueles com extrema heterogeneidade fenotípica, com base no número total de variantes do número de cópias e se as variantes são herdadas ou de novo. As crianças portadoras de 2 grandes variantes de número de cópias de significância clínica desconhecida tinham 8 vezes mais probabilidade de atraso no desenvolvimento do que os controles (odds ratio, 8,16; intervalo de confiança de 95%, 5,33 a 13,07; P = 2,11 x 10(-38)). Entre as crianças afetadas, as variantes do número de cópias herdadas tenderam a co-ocorrer com uma variante do número de cópias grandes do segundo local (coeficiente de correlação Spearman, 0,66; P menor que 0,001). Os meninos eram mais propensos do que as meninas a ter distúrbios de heterogeneidade fenotípica (P menos de 0,001), e as mães eram mais propensas do que os pais a transmitir variantes do número de cópias do segundo local para seus descendentes (P = 0,02). Girirajan et al. (2012) concluíram que múltiplas variantes de números de cópias grandes, incluindo as de importância patogênica desconhecida, compostos para resultar em uma apresentação clínica grave, e variantes de números de cópias secundárias são transmitidas preferencialmente de portadores maternos.

Associação do 16p11.2 Duplicação com o Ser abaixo do peso

Jacquemont et al. (2011) mostraram que a duplicação do 16p11.2 593-kb está associada ao Ser abaixo do peso. Os autores identificaram 138 portadores de duplicação, incluindo 132 casos novos e 108 portadores não relacionados, de indivíduos encaminhados clinicamente para deficiências de desenvolvimento ou intelectuais ou distúrbios psiquiátricos, ou recrutados a partir de coortes de base populacional. Os portadores apresentaram redução significativa do peso pós-natal e do IMC. Metade dos meninos com menos de 5 anos de idade estava abaixo do peso, com um provável diagnóstico de fracasso no desenvolvimento, enquanto os adultos portadores de duplicação tinham um risco 8,3 vezes maior de estar clinicamente abaixo do peso. Jacquemont et al. (2011) observaram uma tendência ao aumento da gravidade nos homens, bem como ao esgotamento dos portadores do sexo masculino entre os casos não medicamente constatados. Estas características foram associadas a uma frequência invulgarmente elevada de comportamentos alimentares selectivos e restritivos e a uma redução significativa da circunferência da cabeça. Cada um dos fenótipos observados é o inverso de um relatado em portadores de deleções neste locus. Os fenótipos correlacionaram-se com mudanças nos níveis de transcrição dos genes mapeados dentro da duplicação, mas não nas regiões de flanco. Os autores concluíram que o impacto recíproco dessas variantes do número de cópias 16p11.2 indicou que a obesidade grave e o baixo peso poderiam ter etiologias espelhadas, possivelmente através de efeitos contrastantes no balanço energético. A duplicação do 16p11,2 foi identificada com uma freqüência de 0,23% (intervalo de confiança (IC 95%), 0,18-0,29) dentro de uma coorte de pacientes com distúrbios neurodevelopmentais. A freqüência foi de 0,37% (IC 95%, 0,01-0,73) entre pacientes com histórico familiar de sintomas psiquiátricos de adultos. Não foi identificado em nenhuma coorte de pacientes obesos e foi identificado como tendo uma frequência populacional de 0,05% (95% CI, 0,03-0,07) utilizando coortes finlandesas, suíças, estónias, islandesas e alemãs, e um estudo familiar pediátrico.

Golzio et al. (2012) dissecaram uma região do cromossomo 16p11.2, que engloba 29 genes, que confere suscetibilidade a defeitos neurocognitivos quando deletados ou duplicados. A superexpressão de cada transcrição humana em embriões zebrafish identificou o KCTD13 (608947) como a única mensagem capaz de induzir o fenótipo da microcefalia associada à duplicação do 16p11.2, enquanto que a supressão do mesmo locus produziu o fenótipo macrocefálico associado à deleção, capturando os fenótipos espelho de humanos. Análises de embriões de zebrafish e camundongos sugerem que a microcefalia é causada pela diminuição da proliferação de progenitores neuronais com aumento concomitante da apoptose no cérebro em desenvolvimento, enquanto a macrocefalia surge pelo aumento da proliferação e nenhuma alteração na apoptose. Um papel para mudanças na dosagem de KCTD13 foi consistente com o autismo tanto em uma família com uma deleção reduzida de 16p11.2 (Crepel et al., 2011) quanto em um assunto relatado por Golzio et al. (2012) com um complexo rearranjo de 16p11.2 envolvendo uma alteração estrutural de novo KCTD13. Golzio et al. (2012) concluíram que seus dados sugeriam que o KCTD13 é um grande impulsionador para os fenótipos de desenvolvimento neurológico associados ao 16p11.2 CNV, reforçaram a idéia de que uma ou um pequeno número de transcrições dentro de um CNV pode sustentar fenótipos clínicos, e ofereceram uma rota eficiente para a identificação de loci sensíveis à dosagem.