MIAMI – Embora raros, pacientes que apresentam um ou mais cancros cutâneos característicos daqueles associados à perda da proteína supressora do tumor BAP1 podem estar em risco elevado para melanomas uveais mais agressivos e outros cancros como câncer de rim e mesotelioma. Por esta razão, os dermatologistas que reconhecem as lesões e o padrão de contágio desta mutação hereditária dentro das famílias podem fazer um grande serviço, incentivando a educação, o aconselhamento genético e o encaminhamento dos pacientes para um centro de câncer próximo, segundo Hensin Tsao, MD, PhD.
“BAP1 é uma síndrome de tumores mistos. Estes pacientes estão recebendo melanoma e mesotelioma, câncer renal e melanoma ocular”, disse o Dr. Tsao na Conferência Estética e Clínica de Orlando Dermatologia de 2018.
Cortesia James Dick
Dr. Hensin Tsao
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“E o melanoma se torna uma janela e uma oportunidade para examinar e identificar estas outras mutações”. E, como em todas as síndromes de câncer, queremos examinar mais cedo”
As lesões cutâneas associadas ao BAP1 podem surgir quando os pacientes são relativamente jovens, mesmo quando são adolescentes. O melanoma e os cânceres de células renais também podem ter um início precoce, disse o Dr. Tsao, diretor do programa de genética do melanoma no Massachusetts General Hospital, Boston. A lesão cutânea em si pode ser um tipo de mutação para uma mutação da linha germinal BAP1. Em geral, elas são pequenas, em forma de cúpula – não planas como uma célula basal superficial – raramente pigmentadas e parecem “translúcidas alaranjadas”. Dr. Tsao acrescentou: “Quando você começar a vê-los, você vai reconhecê-los. No entanto, para ter certeza, você terá que fazer uma biópsia para saber o que está acontecendo”
Em uma paciente que ele descreveu, o padrão de malignidades na família da paciente foi uma dica de que ela tinha uma mutação BAP1, disse o Dr. Tsao. A probanda teve melanoma a partir dos 31 anos de idade, um carcinoma espinocelular aos 35 anos e um carcinoma basocelular aos 40 anos de idade. “Ela teve nove ‘melanomas nevóides’ ao longo dos anos. Os melanomas nevóides são raros, e com nove seguidos, você sabe que algo estranho está acontecendo.” O Dr. Tsao e a sua equipa fizeram uma série de biopsias de gânglios linfáticos sentinela que descartaram metástases. “O que também é interessante é que o pai tinha melanoma ocular, o que nos levou a pensar em mutações BAP1 nesta família.” Uma irmã que desenvolveu melanoma e um irmão que também foi diagnosticado com melanoma mais câncer de rim aos 45 anos de idade foram outras pistas para a mutação da linha germinal.
Não mais “proteínas condenadas”
Em circunstâncias normais, a BAP1 é uma proteína supressora do tumor envolvida no processo celular chamada “ubiquitinação”. Muitas vezes, a ubiquitinação serve para identificar proteínas “condenadas” para destruição pelo sistema proteasômico. A proteína BAP1 age através de um relé molecular e remove grupos de polipeptídeos ubiquitínicos na proteína. “Na ausência de BAP1, as proteínas frequentemente permanecem mais tempo porque acumulam grupos de ubiquitina, ou alternativamente, a função da proteína é de alguma forma alterada por mecanismos que ainda não entendemos bem”, explicou o Dr. Tsao.
Dr. Hensin Tsao
Uma lesão cutânea associada à BAP1
> Em alguém com uma mutação relevante que destrói esta função da BAP1, os compostos de ubiquitina não são removidos. “No caso da perda da proteína BAP1, os cancros podem proliferar. “Todas as famílias descritas até agora têm uma mutação prejudicial que mata essa proteína de alguma forma”, disse o Dr. Tsao.
Quando um dermatologista suspeita de um câncer associado à mutação de BAP1, eles podem pedir uma coloração nuclear de BAP1 para confirmar o diagnóstico. A documentação formal de uma mutação na linha germinal, entretanto, requer testes genéticos de DNA no sangue.
Uma lição de história familiar
Ask pacientes não apenas sobre história de melanoma em sua família, incluindo se algum parente próximo foi diagnosticado com melanoma ocular, sugeriu o Dr. Tsao. “Tivemos a oportunidade de olhar as famílias de melanoma cutâneo e ocular. Em geral, se sua família tem um melanoma ocular junto com um melanoma cutâneo, o risco de ser uma família com mutação BAP1 é maior”. Além disso, ele e seus colegas fizeram um estudo de controle de casos com Ivana K. Kim, MD, na Massachusetts Eye and Ear Infirmary em Boston, e encontraram pessoas com melanoma ocular metastático, em comparação com aquelas com melanoma ocular não metastático.
“O medo é, naturalmente, o paciente que é portador da mutação PAB1 pode estar predisposto a variantes mais letais do melanoma uveal”
“Embora seja essencial levar uma história familiar, alguns pacientes podem não estar familiarizados com o mesotelioma. “Então pergunte sobre qualquer câncer pulmonar ou câncer ocular incomum”, sugeriu o Dr. Tsao. “E se parecer que há uma agregação de tumores raros, leve-os a um centro de câncer próximo. O mesotelioma é difícil de tratar e é uma doença horrível”, acrescentou ele. “Então, se há alguma chance de você poder tratar o mesotelioma mais cedo, isso é bom”
Ele também advertiu contra a interpretação excessiva de relatos de pacientes sobre malignidades familiares, em parte porque cânceres de pulmão e de mama são relativamente comuns. “Às vezes, quando você vê uma família com cânceres de pulmão ou de mama, pode ser apenas uma associação casual, uma vez que estes são bastante comuns na população em geral”. Em outras palavras, determinar se um câncer de pulmão em uma família com melanoma é uma associação além do acaso pode levar alguns “números bastante grandes para provar”
Em contraste, “o número de cânceres renais entre as famílias com BAP1 acredito que estão fora das expectativas da população normal”, acrescentou Dr. Tsao.