Abstract e Introdução
Contexto: Eritema Migratório Necrólito (NME) é uma condição cutânea característica observada na presença de um glucagonoma pancreático. A presença de EMN na ausência de um tumor pancreático tem sido chamada de síndrome do pseudoglucagonoma. Nesses casos, a EMN é comumente associada a condições como doença hepática, doença inflamatória intestinal, pancreatite, distúrbios de má absorção (ou seja, espru celíaco) e outras neoplasias malignas. Existem muitas teorias sobre a patogênese da NME, que incluem a ação direta do glucagon na indução da necrólise da pele, deficiência de proteína epidérmica indutora de hipoaminoacidemia e necrólise, deficiência nutricional ou metabólica de zinco ou ácidos graxos essenciais, doença hepática, indução do glucagon em mediadores inflamatórios, substância secretada de tumores pancreáticos e outros tumores viscerais associados à NME e má absorção generalizada.
Objetivo: Apresentar uma revisão da literatura sobre a apresentação clínica, etiologia, patogênese e tratamento da ENA.
Design: Revisão da literatura sobre NME ocorrendo em pacientes com e sem glucagonoma pancreático.
Métodos: Realizamos uma revisão PubMed da literatura sobre a etiologia e patogênese da EMN para identificar relatos de casos e revisões publicadas tanto na literatura de medicina interna quanto na de dermatologia.
Resultados: Nossa revisão da literatura abrangeu 17 relatos de casos primários e revisões da literatura publicada na literatura de medicina interna e dermatológica sobre NME em pacientes com e sem glucagonoma pancreático. Embora não tenhamos encontrado um consenso claro entre os investigadores de uma patogênese universalmente aceita para a EMN, identificamos 4 categorias principais de mecanismos etiológicos/patogenéticos para a EMN (excesso de glucagon, deficiências nutricionais, mediadores inflamatórios e doença hepática) que foram discutidos por muitos dos investigadores e validados por evidências clínicas e científicas.
Conclusão: A patogênese exata e o tratamento da EMN permanecem mal definidos, apesar de muitos relatos de casos e estudos sobre EMN na literatura. As muitas doenças sistêmicas e deficiências nutricionais que têm sido encontradas associadas à EMN sugerem um modelo multifatorial para a patogênese da doença. O mecanismo mais abrangente e postulado para a EMN envolve uma combinação de deficiências de zinco, aminoácidos e ácidos graxos (decorrentes de uma grande variedade de causas, como insuficiência alimentar, síndromes de má absorção, doença hepática, níveis elevados de glucagon e distúrbios do metabolismo) que contribui para o aumento da inflamação na epiderme em resposta ao trauma e à necrólise observada na EMN. A importância de se compreender a etiologia e patogênese da EMN reside no fato de que não existe um mecanismo de patogênese universalmente aceito para a EMN e que o único tratamento relatado para resolver a erupção cutânea nesses pacientes é identificar e tratar adequadamente a condição sistêmica associada ou deficiência nutricional subjacente.
O eritema migratório necrólito (NME) foi descrito pela primeira vez por Becker e colegas em 1942, em uma mulher com um tumor de células alfa do pâncreas com glucagon sérico elevado e hipoaminoacidemia significativa. Posteriormente, em 1966, foi identificado o potencial hiperglicémico da neoplasia e o glucagon foi descoberto em níveis elevados dentro da neoplasia. Em 1979, Mallinson e associados cunharam o termo síndrome do glucagonoma para descrever este tumor pancreático de células alfa com sua erupção característica associada, NME. Esta erupção característica é diagnosticada tanto clinicamente, como uma mancha eritematosa escamosa dolorosa, como histologicamente, por paraqueratose com perda da camada granular, necrose e separação da epiderme superior com vacuolização dos queratinócitos, queratinócitos disqueratósicos, e neutrófilos na epiderme superior (ver Figura 1) Originalmente descrito apenas em associação com glucagonomas, as características clínicas e histológicas da NME também foram observadas na ausência do tumor pancreático, que tem sido descrito como a síndrome do pseudoglucagonoma. Pseudoglucagonoma é tipicamente visto em associação com distúrbios de má absorção intestinal (ou seja, espru celíaco), cirrose, doença inflamatória intestinal, pancreatite. e malignidades (além do pancreático). De interesse, os níveis de glucagon nestes pacientes também são comumente elevados. Em um estudo, 48% dos pacientes com síndrome de pseudoglucagonoma foram relatados como tendo níveis séricos elevados de glucagon, variando de 247 a 1300 pg/mL, nos quais os níveis séricos normais de glucagon variam de 50 a 150 pg/mL. No entanto, os níveis de glucagon na síndrome do pseudoglucagonoma não são tipicamente elevados na mesma proporção que os observados nos glucagonomas. A erupção da ENA na síndrome do pseudoglucagonoma é clinicamente e histologicamente idêntica à observada em pacientes com glucagonomas. A síndrome do pseudoglucagonoma é freqüentemente observada em pacientes com deficiência nutricional e/ou doença hepática. Em um estudo de 21 pacientes com síndrome de pseudoglucagonoma, os níveis séricos de zinco foram baixos em 37% e os testes de função hepática foram elevados em 38% dos pacientes. Assim, pode haver uma origem patogênica semelhante de lesões cutâneas tanto no pseudoglucagonoma quanto nas síndromes de glucagonoma, em termos de níveis elevados de glucagon e/ou distúrbio de deficiência nutricional/malabsorção.
Histologia do eritema migratório necrótico (NME) revelando paraqueratose, perda da camada granular, necrose e separação da epiderme superior com vacuolização dos queratinócitos, queratinócitos disqueratósicos e neutrófilos na epiderme superior. Reimpresso com permissão de Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz S, eds. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. Vol II. 6ª ed. New York: McGraw-Hill; 2003:1972. Fig 184-8 A e B.
As características clínicas da NME incluem ondas de eritema irregular em que uma bula central se desenvolve, posteriormente erode, e se torna crostosa. As lesões tipicamente enceram e diminuem por aproximadamente 10 dias, começando com uma mancha eritematosa que se forma centralmente, erode e depois crostas e cicatriza com hiperpigmentação. As lesões são tipicamente altamente pruriginosas com placas anulares dolorosas que demonstram confluência, havendo predileção por áreas sujeitas a maior pressão e atrito, ou seja, o períneo, nádegas, virilhas, abdômen inferior e extremidades inferiores (ver Figuras 2 e 3). As lesões também costumam seguir uma distribuição periorificial. Quilite angular, glossite e estomatite também são comumente encontradas na NME.
NME com placas eritematosas anulares, vesículas e erosões envolvendo toda a área perineal. Reimpresso com permissão de Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz S, eds. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. Vol II. 6ª ed. New York: McGraw-Hill; 2003:1972. Fig 184-8 A e B.
Vista de fechamento de uma placa anular mostrando NME. Reimpresso com permissão de Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz S, eds. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. Vol II. 6ª ed. New York: McGraw-Hill; 2003:1972. Fig 184-8 A e B.
Desde 1942, menos de 200 casos de NME foram relatados em todo o mundo na literatura. A prevalência é igual em mulheres e homens, e a faixa etária mais comum é de 50-59 anos. Em pacientes com glucagonomas associados, pelo menos 50% dos tumores são metastáticos no momento do diagnóstico. Um estudo de 21 pacientes com síndrome do glucagonoma relatou morte relacionada ao tumor em 9 de 21 pacientes, uma média de 4,9 anos após o diagnóstico. As características clínicas associadas à síndrome do glucagonoma incluem um tumor de células alfa do pâncreas, hiperglucagonemia, intolerância à glicose, anemia normocrómica/normocítica, diarréia, mal-estar, perda de peso, trombose venosa e características neuropsiquiátricas.
Existem muitas teorias sobre a patogênese da NME que explicam as associações com glucagonomas, bem como com as doenças comumente associadas à síndrome do pseudoglucagonoma, tais como várias deficiências nutricionais, síndromes de má absorção, condições auto-imunes e doenças hepáticas. Algumas dessas hipóteses incluem a ação direta do glucagon na indução de necrólise da pele, hipoaminoacidemia, que induz deficiência de proteínas epidérmicas e necrólise, deficiência nutricional ou metabólica de zinco ou ácidos graxos essenciais, doença hepática, indução do glucagon em mediadores inflamatórios (que são derivados do ácido araquidônico), uma substância secretada de tumores pancreáticos e outros tumores viscerais associados à NME (além do glucagon), e má absorção generalizada.