4.1. Doenças Hipofosfatêmicas
Rickets e osteomalacia são caracterizados pela mineralização deficiente da matriz óssea. Os raquitismo desenvolvem-se em crianças antes do fechamento da placa de crescimento. Retardamento do crescimento e deformidade óssea são características predominantes do raquitismo, enquanto fraqueza muscular grave e dor óssea são sintomas usuais da osteomalacia em adultos. Existem muitas causas de raquitismo e osteomalacia, como deficiência de vitamina D, metabolismo anormal da vitamina D e disfunção tubular renal (Tabela 1). A hipofosfatemia crônica está presente em quase todos os casos de raquitismo e osteomalácia, exceto na hipofosfatisia causada por mutações do gene TNALP que codifica a fosfatase alcalina não específica do tecido. Sabe-se que existem vários tipos de raquitismo/osteomalácia hipofosfatêmica com características clínicas muito semelhantes . Estes incluem raquitismo hipofosfatêmico autossômico dominante e recessivo associado à síndrome McCune-Albright (ADHR, ARHR), raquitismo hipofosfatêmico ligado ao X/osteomalácia (XLH), raquitismo hipofosfatêmico/osteomalácia associada à síndrome McCune-Albright (MAS)/displasia fibrosa (FD) e raquitismo/osteomalácia induzida por tumores (TIO). Estas doenças são caracterizadas pela reabsorção de fosfato deficiente em túbulos proximais. Além disso, a hipofosfatemia geralmente causa aumento da produção de 1,25(OH)2D em túbulos proximais e aumenta o nível sérico de 1,25(OH)2D. Entretanto, os níveis séricos de 1,25(OH)2D nestes ráquis/osteomalácia hipofosfatêmica relacionados ao FGF23 permanecem baixos a baixos níveis normais. Portanto, presumiu-se que não apenas a reabsorção proximal do fosfato tubular, mas também o metabolismo anormal da vitamina D estão subjacentes a estas doenças hipofosfatêmicas. Como facilmente esperado das ações do FGF23, foi demonstrado que o FGF23 está intimamente relacionado a estas doenças hipofosfatêmicas. Além destas doenças, foi recentemente relatado que a infusão de óxido férrico sacarizado (polimaltose de ferro) também pode levar ao desperdício de fosfato renal mediado pelo aumento do FGF 23 .
4.2. ADHR
ADHR é um raro ricket/osteomalácia hipofosfêmica familiar que não responde à dose fisiológica da vitamina nativa D. O FGF23 foi identificado como um gene responsável pela ADHR por clonagem posicional em 2000 . Três mutações heterozigotas de falta de sentido em torno do local de processamento da proteína FGF23 foram identificadas em famílias de ADHR. Estas mutações substituem 176Arg ou 179Arg na proteína FGF23 por outros aminoácidos que destroem o motivo R-X-X-R. Portanto, presumiu-se que a clivagem da proteína FGF23 entre 179Arg e 180Ser é evitada por estas mutações causando um aumento do nível de FGF23 em todo o seu comprimento. No entanto, os níveis de FGF23 circulatório em 42 pacientes com ADHR não foram significativamente diferentes dos dos controles. Por outro lado, os níveis de FGF23 em pacientes com TDAH flutuam com o tempo e são altos quando apresentam hipofosfatemia. Estes resultados indicam que os níveis de FGF23 nem sempre são elevados em pacientes com TDAH, indicando que a resistência ao processamento da proteína FGF23 por si só não explica o aumento da actividade do FGF23 nestes pacientes. Já demonstramos anteriormente que os níveis de FGF23 são baixos em pacientes hipofosfatêmicos causados por outras etiologias além do excesso de FGF23, como a síndrome de Fanconi e a deficiência de vitamina D. Portanto, níveis elevados de FGF23 na presença de hipofosfatemia em pacientes com ADHR sugerem que os mecanismos regulatórios da produção de FGF23 estão de alguma forma desarranjados nestes pacientes. Estudos adicionais são necessários para esclarecer a patogênese da hipofosfatemia em pacientes com TDAH.
4,3. ARHR
ARHR também é um raro ricket/osteomalácia hipofosfêmica familiar que mostra resistência à vitamina D nativa como ADHR. Quase todos os casos são observados em famílias com casamento consanguíneo. A proteína da matriz dentinária (DMP)1 foi identificada como um gene responsável pela ARHR por clonagem posicional em 2006, e várias mutações homozigotos no gene DMP1 foram identificadas em pacientes com ARHR. A DMP1 é uma proteína de matriz encontrada em osteócitos e odontoblastos e pertence a uma família de pequenos ligantes ligantes ligantes integrantes, glicoproteínas N-linked (SIBLING) juntamente com proteínas de matriz em tecidos calcificados, como a dentina sialofosfoproteína (DSPP), sialoproteína integrante ligante (IBSP), fosfoglicoproteína extracelular de matriz (MEPE) e osteopontin. É relatado que ratos homozigotos DMP1 knock-out mostram características de raquitismo hipofosfêmico, e os níveis séricos de FGF23 de pacientes com DMP1 knock-out e ARHR são altos. Além disso, o FGF23 mostrou ser abundantemente expresso em osteócitos de ratos DMP1-null. Portanto, a produção excessiva de FGF23 em osteócitos parece causar ARHR. Entretanto, ainda não está claro como as mutações no gene DMP1 causam aumento da produção de FGF23.
4.4. XLH
XLH é considerado a causa mais frequente de rickets/osteomalácia hipofosfêmica resistente à vitamina D. A frequência de XLH é relatada como sendo de cerca de 1 em 20 000 nascimentos. O gene responsável pelo XLH foi identificado em 1995 e denominado gene regulador de fosfato com homologias para endopeptidases no cromossoma X (PHEX) . A expressão do PHEX é encontrada em osteócitos, osteoblastos e odontoblastos . Embora a proteína PHEX mostre homologia às endopeptidases com região de membrana única, não está claro se o PHEX funciona fisiologicamente como uma endopeptidase. Hyp mouse, que tem uma deleção em 
porção do gene Phex, é conhecido como um modelo de XLH. Vários resultados sugerem que a hipofosfatemia em pacientes com Hyp e XLH é causada por algum fator humoral. Por exemplo, o transplante cruzado de rins em ratos do tipo selvagem e Hyp não alterou os seus fenótipos. Além disso, o transplante renal de um doador saudável para um paciente com XLH não corrigiu o desperdício de fosfato renal . Tem sido demonstrado que os níveis séricos de FGF23 na maioria dos pacientes com XLH estão acima da faixa de referência . Os níveis séricos de FGF23 em ratos Hyp são também elevados, e o excesso de produção de FGF23 é encontrado particularmente no osso de ratos Hyp. Estes resultados indicam que a superexpressão de FGF23 no osso é responsável pelo ricket/osteomalácia hipofosfêmica em pacientes com XLH e Hyp ratos. Mais uma vez, resta esclarecer como a proteína PHEX regula a síntese de FGF23 no osso.
4,5. MAS/FD
FD é uma lesão óssea em que a cavidade medular é substituída por tecidos fibrosos, ósseos e condral. FD ocorre na forma monostótica (70%-80%) ou poliostótica (20%-30%). MAS é uma síndrome que consiste em displasia fibrosa poliostótica, hiperpigmentação da pele (manchas café-au-lait), e disfunção endócrina, freqüentemente vista em mulheres como puberdade precoce. A MAS é causada pelo mosaicismo somático das células que abrigam mutações ativadoras na proteína de ligação de nucleotídeos da guanina, gene estimulante alfa 1 (GNAS1). Estas mutações também são observadas em tecidos FD sem MAS. Aproximadamente 50% dos pacientes com MAS/FD apresentam raquitismo hipofosfatêmico/osteomalácia. Foi relatado que a produção de FGF23 é encontrada no osso incluindo regiões de FD, e os níveis circulatórios de FGF23 estão aumentados em pacientes com MAS/FD que mostram raquitismo hipofosfatêmico/osteomalácia. Entretanto, não está demonstrado que o aumento do nível de PAM cíclico realmente aumenta a produção de FGF23, e o mecanismo de superprodução de FGF23 permanece por esclarecer.
4,6. TIO
TIO é uma síndrome paraneoplásica geralmente associada a tumores mesenquimais de crescimento lento. A maioria dos tumores responsáveis pela TIO são agora patologicamente classificados como tumores mesenquimais fosfatúricos, variante de tecido conjuntivo misto (PMTMCT). O FGF23 foi identificado como um fator humoral causal para a TIO, o que é bastante raro na infância. O FGF23 demonstrou ser abundantemente expresso em tumores causadores de TIO . Os níveis de FGF23 circulatórios estão elevados em praticamente todos os pacientes com TIO . A remoção cirúrgica dos tumores responsáveis resulta na normalização dos níveis de FGF23 e cura esta doença.