Administração e Dosagem.
Flucitosina é normalmente administrada por via oral a 100 mg/kg/dia em quatro doses divididas. Os pacientes com um nível sérico de creatinina de 1,7 mg/dL ou superior, geralmente requerem redução da dose. Como aproximação, a dose diária total deve ser reduzida para 75 mg/kg, com um clearance de creatinina de 26 a 50 mL/min e para 37 mg/kg quando o clearance de creatinina é de 13 a 25 mL/min.59 Idealmente, o nível sanguíneo deve ser medido em pacientes com azotemia 2 horas após a última dose e imediatamente antes da dose seguinte. Há muito se pensa que a faixa do nível sanguíneo alvo está entre 20 e 100 µg/mL, embora trabalhos farmacodinâmicos recentes sugiram que níveis de 10 a 50 µg/mL seriam adequados.60,61 Pacientes que requerem hemodiálise podem receber uma única dose pós-diálise de 37,5 mg/kg. Outras doses são ajustadas pelo nível sanguíneo. Métodos biológicos,62 enzimáticos,63 e físicos64 confiáveis estão disponíveis para o ensaio de flucitosina, mesmo na presença de anfotericina B.
Flucitosina administrada sozinha a pacientes com função renal, hematológica e gastrointestinal normal está associada a efeitos adversos muito pouco freqüentes, incluindo erupção cutânea, diarréia e, em cerca de 5%, disfunção hepática. Na presença de azotemia – como a causada por anfotericina B-leucopenia concomitante, trombocitopenia e enterocolite – pode aparecer e ser fatal. Estas complicações parecem ser muito mais frequentes entre os doentes cujos níveis sanguíneos de flucitosina atingem, e especialmente se excederem, 100 a 125 µg/mL.59 Os doentes que recebem flucitosina e cuja função renal está a mudar devem ter as suas concentrações séricas de flucitosina determinadas até duas vezes por semana e a contagem de leucócitos, contagem de plaquetas, fosfatase alcalina e níveis de aminotransferase medidos com uma frequência semelhante. Os doentes em que se desenvolvem repentinamente fezes soltas ou dor abdominal baça ou que têm provas laboratoriais consistentes com a toxicidade da flucitosina devem ter os seus níveis sanguíneos de flucitosina determinados e deve ser considerada a possibilidade de suspender a terapia com o medicamento até que a situação seja esclarecida. Os doentes com medula óssea e toxicidade gastrointestinal da flucitosina toleram frequentemente o fármaco com dose reduzida. Os pacientes com erupção cutânea ou hepatotoxicidade não foram contestados. Incomuns, vómitos, perfuração do intestino, confusão, alucinações, dores de cabeça, sedação e euforia têm sido relatados. Flucitosina é teratogênica para ratos e está contra-indicada na gravidez.
Conversão da flucitosina para 5-fluorouracil dentro do corpo humano ocorre em grau suficiente para ser uma possível explicação da toxicidade para a medula óssea e o trato gastrointestinal.65 É provável que a droga seja secretada no intestino onde a flucitosina é desaminada por bactérias intestinais e reabsorvida como 5-fluorouracil.66
A flucitosina tem um efeito benéfico em pacientes com criptococose,67 candidíase e cromoblastomicose. Não é a droga de escolha para qualquer infecção porque (1) sua eficácia clínica nas duas primeiras micoses é inferior à da anfotericina B, (2) a resistência a drogas primárias não é incomum na infecção por Candida, e (3) a resistência a drogas secundárias é comum na criptococose e cromoblastomicose.
Flucitosina e anfotericina B são pelo menos aditivas em seus efeitos in vitro e em camundongos experimentalmente infectados com isolados suscetíveis de Candida e Cryptococcus. A flucitosina permitiu que uma dose menor de anfotericina B fosse utilizada para obter o mesmo efeito terapêutico, e a anfotericina B preveniu o surgimento de resistência a drogas secundárias. As mesmas vantagens foram confirmadas em dois grandes estudos multicêntricos de meningite criptocócica realizados durante a era pré-HIV.68 A recomendação atual de adicionar flucitosina durante as duas primeiras semanas de terapia com anfotericina B intravenosa para pacientes com síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS) e meningite criptocócica69 foi baseada inicialmente nestes dados e em uma análise retrospectiva.70 Posteriormente, um estudo randomizado de quatro braços com 64 pacientes demonstrou que a combinação de de deoxicolato de anfotericina B, 0,7 mg/kg/dia, com flucitosina, 100 mg/kg/dia, produziu uma esterilização mais rápida do LCR do que a anfotericina B sozinha ou em combinação com fluconazol, mas não mostrou uma melhora na mortalidade.71 Dados observacionais de uma experiência de 208 pacientes também encontraram a menor taxa de falha com essa combinação.72 A experiência com candidíase permanece limitada.73 Finalmente, os resultados com Aspergillus são contraditórios, com a combinação nunca mostrando ser melhor do que uma dose ótima de anfotericina B sozinha.74,75
Flucitosina é mais difícil de manejar em pacientes com diminuição da reserva de medula óssea. Leucopenia e diarréia são de difícil manejo em pacientes com AIDS, assim como leucopenia e trombocitopenia em pacientes após transplante de medula óssea ou pacientes com leucemia ou outras neoplasias hematológicas malignas. A flucitosina oral pode não ser administrada de forma confiável em pacientes que estão confusos ou com vômitos. A flucitosina IV não está mais disponível nos Estados Unidos, mas é usada na mesma dose que a formulação da cápsula. A incidência de diarréia ou leucopenia não é menor com a administração IV.
Resistência à flucitosina tem ocorrido, embora de forma incomum, durante a terapia combinada. O uso da combinação em tais pacientes incorre no risco de toxicidade sem evidências de que a flucitosina aumenta o efeito terapêutico. Sempre que a flucitosina for usada para tratar um paciente que já tenha recebido esse medicamento antes, o isolado deve ser testado quanto à sua susceptibilidade. Na maioria dos laboratórios, um MIC de 20 µg/mL ou menos é considerado suscetível.