Frontiers in Cellular Neuroscience

Introdução

Serotonina (5-HT) é um mediador químico, sintetizado a partir do triptofano, que tem sido mantido ao longo da evolução. Em mamíferos, além de seu papel como neurotransmissor, a 5-HT tem sido descrita como um regulador da conectividade neuronal durante o desenvolvimento através da modulação da migração celular e da citoarquitetura (Lauder, 1993). De fato, níveis anormais de 5-HT resultam em morfologia aberrante e fiação do sistema nervoso em mamíferos (para revisão ver Gaspar et al., 2003). Alterações nos circuitos neurais observadas em adultos podem estar relacionadas a disfunções nas ações e/ou níveis de 5-HT durante estágios chave do desenvolvimento, o que pode predispor indivíduos jovens e adultos a várias doenças mentais (Hornung, 2003). Assim, vários fatores que podem modificar os níveis de 5-HT durante a gravidez podem alterar o desenvolvimento cerebral: mudanças na nutrição que afetam a disponibilidade do triptofano (Serfaty et al., 2008), desafios aos estressores (Papaioannou et al, 2002), infecções (Winter et al., 2009) e medicamentos antidepressivos que atuam como inibidores da recaptação de serotonina (SSRIs; Xu et al., 2004).

Os receptores de serotonina foram classificados como 5-HT1A-F, 5-HT2A-C; 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 e 5-HT7. Ao contrário do receptor 5-HT3 que é ionotrópico (Mattson et al., 2004), os receptores restantes são acoplados a diferentes proteínas G (Albert e Tiberi, 2001). Dada a diversidade dos receptores de 5-HT, tem sido difícil definir seu papel preciso no desenvolvimento do cérebro, seja individualmente ou em combinação com outros receptores. Entretanto, estudos imunohistoquímicos mostram que estes receptores são expressos precocemente durante o desenvolvimento embrionário e são regulados dinamicamente no período pós-natal, sugerindo um papel central durante o desenvolvimento cerebral (Gaspar et al., 2003). No presente artigo, revisaremos extensivamente a literatura existente sobre os receptores 5-HT1A (5-HT1AR) – sinalização mediada em neurônios, principalmente na área cerebral do hipocampo. É importante destacar que muitas das vias de sinalização associadas ao 5-HT1AR foram derivadas de estudos em células não neuronais, revelando a importante contribuição desta revisão no campo das neurociências.

5-HT1AR Distribuição no Hipocampo durante o Desenvolvimento e Adulto

A transcrição do 5-HT1AR é detectada no cérebro fetal roedor no estágio E12, atinge um nível máximo em E15 e depois reduz progressivamente sua expressão para níveis baixos antes do nascimento (E20; Hillion et al., 1993). A expressão de 5-HT1AR coincide com a migração de neurônios jovens para seu estrato neuronal apropriado durante o desenvolvimento embrionário (Patel e Zhou, 2005). No hipocampo, os neurônios começam a expressar o 5-HT1AR em torno de E16; apenas 1-2 dias após a realização da mitose e antes da migração para a camada laminar (Patel e Zhou, 2005). No desenvolvimento do hipocampo na E18, este receptor é detectado em interneurônios localizados em stratum radiatum e stratum oriens (Patel e Zhou, 2005). Além disso, o 5-HT1AR também é detectado no soma e neurites emergentes de neurônios jovens, que acabam de alcançar a pirâmide de estrato (Patel e Zhou, 2005). Recentemente, detectamos mRNA 5-HT1AR e proteína a 2 e 3 dias in vitro (DIV) em culturas primárias hipocampais obtidas de fetos E18 (Rojas et al., 2014). Além disso, durante o desenvolvimento pós-natal, o 5-HT1AR é redistribuído do soma para os dendritos basais e apicais; fenômeno observado tanto nos neurônios piramidais como granulares do hipocampo (Patel e Zhou, 2005). Curiosamente, nos neurônios cerebrais, o fator de interação Ypt1p homólogo B (Yif1B) foi identificado como uma proteína de andaime ligado à membrana vesicular que interage diretamente com o domínio terminal C do rato 5-HT1AR para mediar o tráfico intracelular deste receptor para os dendritos (Carrel et al., 2008). Adicionalmente, a distribuição somato-dendrítica de 5-HT1AR detectada precocemente no hipocampo prevalece nos animais adultos; também exibindo uma localização na coluna dendrítica (Riad et al., 2000). Além disso, a redistribuição somático-dendrítica deste receptor pode estar associada às ações diferenciais da 5-HT; ou seja, no soma, a ativação do receptor pode estar associada à regulação do crescimento celular através do controle da expressão gênica e excitabilidade neuronal; mas nos dendritos, este receptor pode regular a morfologia neuronal (Patel e Zhou, 2005). Em animais adultos, curiosamente, o 5-HT1AR é detectado na camada subgranular do giro dentado e sua ativação aumenta a proliferação de precursores celulares granulares nesta área hipocampal (Gould, 1999).

5-HT1AR Ativação Modula Excitabilidade Neuronal e Resposta aos Neurotransmissores

Tanto nos neurônios quanto no tecido cerebral, poucas cascatas de transdução de sinal associadas com a atividade dos receptores 5-HT foram descritas. As fibras serotonérgicas se espalham difusamente no cérebro e freqüentemente carecem de contatos sinápticos diretos; entretanto, a liberação de 5-HT pode desempenhar um papel importante na sintonia fina da comunicação neuronal no hipocampo (Vizi e Kiss, 1998). A atividade do 5-HT1AR permite um efeito modulatório pela mudança de disparo neuronal. Estudos eletrofisiológicos mostraram que a estimulação do 5-HT1AR em neurônios serotonérgicos dos núcleos raphe (autoreceptor) induz a hiperpolarização celular e uma redução na liberação do 5-HT (Polter e Li, 2010). Além disso, a ativação do 5-HT1AR exerce efeitos hiperpolarizantes em neurônios hipocampais (Dong et al., 1997; Salgado-Commissariat e Alkadhi, 1997; Tokarski et al., 2002; Tada et al., 2004). Entretanto, no hipocampo ventral, a atividade 5-HT1AR produz uma resposta excitatória indireta através da inibição da atividade interneuronal GABAergic induzida pela hiperpolarização (Schmitz et al., 1995b).

Por outro lado, a transmissão mediada pelo receptor do glutamato entre os neurônios piramidais CA3 e CA1 pode ser deprimida pela atividade 5-HT1AR (Costa et al., 2012). A mudança na polaridade celular mediada pela 5-HT1AR ocorre pela ativação de Gαi/o e posterior liberação do complexo βγ, o que desencadeia a porta de entrada dos canais retificadores de potássio (GIRK; Figura 1). Curiosamente, ao contrário da dessensibilização dos auto-receptores 5-HT1A (Riad et al., 2001), a ativação persistente dos 5-HT1ARs acoplados à GIRK no hipocampo não promove sua internalização (Dong et al., 1998). De acordo com esta evidência, parece que a dessensibilização dos 5-HT1ARs depende do tipo celular em que os receptores são expressos. Além disso, foi descrito que o 5-HT1AR pode reduzir a transmissão excitatória na área hipocampal CA1 do rato por um suposto mecanismo pré-sináptico que reduz a entrada de Ca2+ e a liberação de glutamato (Schmitz et al., 1995a).

5-HT1A Ativação do Receptor Mediates Opposing Effects on Adenylate Cyclase Activity in Non-Neuronal and Neuronal Cells

O uso de técnicas de transfecção do 5-HT1AR humano em diferentes linhas celulares tem permitido uma maior compreensão sobre a associação deste receptor com transdutores específicos de proteína G, e vias de sinalização relacionadas. Na linha celular HEK293, a ativação do 5-HT1AR humano ativa Gαi/o, levando a uma redução nos níveis de cAMP através da inibição da adeniliclase (AC) tipo I (Albert et al., 1999; Figura 2). Entretanto, quando as células HEK293 foram co-transfectadas com o 5-HT1AR junto com o AC tipo II, o agonista (8OH-DPAT) aumentou os níveis de AMPc, um efeito mediado pelo complexo Gβγ, que estimula a atividade enzimática (Albert et al., 1999). Efeitos similares foram observados em experimentos de co-transfecção com linhas de células pituitárias (Liu et al., 1999). Curiosamente, a co-transfecção com AC tipo II e Gαi2, mas não Gαi1, Gαi3, ou Gαo, resultou num aumento independente de agonistas nos níveis basais de AMPc, sugerindo que a isoforma Gαi2 promove a activação constitutiva do receptor (Albert et al., 1999). Em contraste, a presença de Gαi2 e Gαi3 resulta na redução dos níveis de AMPc, sugerindo que a ação de Gαi3 predomina sobre a de Gαi2 (Liu et al., 1999; Figura 2).

Experimentos de microdiálise in vivo mostraram que a administração sistêmica do 8OH-DPAT, um agonista que exibe alta afinidade para 5-HT1AR (0,65 nM) em comparação ao 5-HT7R (35 nM; Sprouse et al, 2004), aumenta o efluxo do cAMP no hipocampo ventral (Cadogan et al., 1994). A interpretação deste estudo in vivo é altamente complexa porque a administração sistêmica do 8OH-DPAT pode envolver a participação do 5-HT1AR localizado em neurônios serotonérgicos do núcleo do ráfago (autorreceptores), o que pode diminuir a liberação do 5-HT em áreas-alvo. Assim, uma redução da atividade do 5-HT1AR em diversas estruturas, incluindo o hipocampo, pode ocorrer associada à redução do acoplamento do αi com o AC tipo I, com o conseqüente aumento do derrame do cAMP (Figura 1). Por outro lado, é provável que o 8OH-DPAT não envolva apenas o 5-HT1AR, mas também o 5-HT7R, que ativa o AC (Ruat et al., 1993). Entretanto, o estudo de Cadogan et al. (1994) também mostrou que o efluxo de cAMP induzido pelo 8OH-DPAT é bloqueado pelo pré-tratamento com WAY-100135, um antagonista com alta seletividade para 5-HT1AR (IC50 = 15 nM) sobre 5-HT1B, 1C, α1 e α2 adrenoceptor e receptores D2 (IC50 > 1000 nM; Fletcher et al., 1993). Por outro lado, algumas determinações diretas da atividade do 5-HT1AR têm sido realizadas em membranas hipocampais de mamíferos cobaias e ratos. Estes estudos revelaram que o 5-HT e o 8OH-DPAT estimulam a produção de AMPc, embora este último composto tenha mostrado uma eficácia reduzida, sugerindo a contribuição de outros receptores como o 5HT7R (De Vivo e Maayani, 1986). Em contrapartida, o mesmo estudo demonstrou que o 8OH-DPAT reduz a produção de AMPc estimulado por Forskolin através de um receptor com características farmacológicas de 5-HT1AR (De Vivo e Maayani, 1986). Além disso, a exposição prolongada dos neurônios hipocampais cultivados ao 8OH-DPAT não afetou significativamente a inibição da produção de AMPc 5-HT1AR induzida, indicando que este receptor não dessensibiliza neste modelo (Varrault et al, 1991).

De acordo com as evidências discutidas, a via de sinalização associada ao 5-HT1AR é provavelmente determinada pela isoforma precisa Gα existente nas células, mesmo que a presença de outros transdutores de proteína G possa redirecionar a transdução do sinal para outras vias existentes. Além disso, considerando que o AC tipo II é altamente expresso em soma e dendritos de neurônios hipocampais (Baker et al, 1999), é viável que em áreas restritas do hipocampo, o 5-HT1AR active o AC tipo II através do complexo Gβγ (Figura 1), de forma semelhante à célula HEK transfectada (Figura 2).

Ativação do 5-HT1AR e MAPK Ocorre Através de Caminhos Intrincados em Modelos de Células Não-Neuronais

Estudos em células do ovário de hamster chinês (CHO) transfectadas com o 5-HT1AR humano demonstraram que a estimulação com 5-HT e o agonista 5-HT1AR, 8OH-DPAT, promove a fosforilação do ERK (Cowen et al, 1996; Hsiung et al., 2005). Esta resposta mostrou-se bloqueada pela toxina pertussis e, portanto, corroborou a participação de Gαi e Gαo (Cowen et al., 1996; Garnovskaya et al., 1996; Hsiung et al., 2005). 5-HT1A-mediated MAPK activation in CHO cells is blocked by specific 5-HT1AR antagonists (Cowen et al., 1996; Errico et al., 2001) or dominant negative mutants of GRK, β-arrestin and dynamin; proteins involved in agonist-induced receptor endocytosis (Della Rocca et al., 1999). Adicionalmente, na CHO-1A-27, o aumento dos níveis de fosfo-ERK1/2 induzido pela 5-HT é prevenido pela adição de um quelante intracelular de cálcio (BAPTA) e pela fenotiazina, um inibidor de calmodulin (CaM), revelando a participação de Ca2+/CaM (Della Rocca et al., 1999; Figura 2). Além disso, a ativação ERK1/2 é sensível à inibição de quinases do tipo Src (Garnovskaya et al., 1998). Nas células CHO, a ativação do ERK mediada por 5-HT1AR envolve a subunidade βγ como transdutores (Garnovskaya et al., 1996). A liberação das subunidades βγ induzida pela atividade 5-HT1AR desencadeia a formação de um complexo multimolecular, incluindo Grb2, p46Shc, p52Shc, que é necessário para a ativação do fator de troca Son-ofsevenless (SOS), que por sua vez ativa o caminho Ras/Raf/MEK (Garnovskaya et al., 1996; Figura 2). Da mesma forma, a inibição do CaM reduz a atividade tanto do Src tirosina quinase quanto do pequeno GTP-ase Ras, mas não do Raf quinase e proteína quinase ativada por mitógeno (MEK; Della Rocca et al., 1999). Estas evidências sugerem que o complexo Ca2+/CaM é necessário a jusante da ativação de Ras, mas a montante da ativação de Raf e MEK (Della Rocca et al., 1999; Figura 2). Foi estabelecido que a terceira alça do 5-HT1AR contém dois sítios de ligação para CaM (Turner et al., 2004); interação que em células HEK293, medeia a endocitose mediada por clatrina induzida por CaM de 5-HT1AR, um passo na ativação de MEK e ERK (Della Rocca et al., 1999; Figura 2). Assim, o mecanismo pelo qual o 5-HT1AR ativa a via RAS-MAPK através de Gβγ ainda é incerto; parece envolver o recrutamento do GRK para fosforilato do receptor, e tanto a internalização mediada por β-arrestin como a ativação de kinases do tipo Src na internalização do receptor.

Em células CHO, a ativação de ERK induzida por 5-HT1AR envolve a participação da fosfolipase C (PC-PLC) e do fosfinoinositide-3-quinase específicos da fosfatidilcolina (PI3K; Cowen et al, 1996; Garnovskaya et al., 1996, 1998; Hsiung et al., 2005). Neste mesmo tipo celular, estudos têm indicado que agonistas 5-HT1AR previnem a ativação da caspase-3 induzida pela privação sérica, fenômeno associado à ativação das vias PI3K-PKB (Akt) e ERK (Hsiung et al., 2005; Figura 2). Além disso, este mesmo estudo mostrou que a atividade PI3K-Akt promove a degradação da IKBα, uma proteína que inibe a atividade transcripcional do Fator Nuclear κB (NF-κB) por sua retenção no citosol, com a subseqüente translocação da NF-κB para o núcleo (Hsiung et al., 2005; Figura 2).

5-HT1AR e MAPK Engagement in Neuronal Cells: Possível Implicação na Morfologia Neuronal

Estudos realizados na linha de células hipocampais imortalizadas do HN2-5, que sobreexpressam a 5-HT1AR, indicaram que a estimulação com 8OH-DPAT aumenta lentamente a fosforilação da ERK, através de um mecanismo que envolve Gαi/o proteína e ativação PI3K (Adayev et al., 1999; Figura 1). Adicionalmente, nas células HN2-5 a 5-HT1AR ativa PLCβ e aumenta os níveis de Ca2+, levando à ativação PKCα e à inibição da ativação e apoptose da caspase-3 da ERK (Adayev et al, 1999, 2003; Figura 1).

Ativação do ERK1/2 e das vias de sinalização PI3K/PKB não apenas regulam a diferenciação neuronal e a sobrevivência, mas também controlam o crescimento e a ramificação neurite através da modulação da reorganização do citoesqueleto (Kim et al., 2004; Jaworski et al., 2005; Kumar et al., 2005). Alguns estudos têm mostrado que a depleção de 5-HT no período pós-natal precoce (P3) causa uma redução no comprimento do dendrito e na densidade da coluna vertebral dos neurônios hipocampais granulares e esses efeitos são prevenidos pela administração de um agonista 5-HT1AR (Yan et al., 1997). Em linha com estes resultados, a estimulação do hipocampal 5-HT1AR em culturas organotípicas de hipocampos de camundongos no período pós-natal (P15) – que coincide com o pico de sinaptogênese – aumenta a densidade da coluna dendrítica e a formação de sinapse através da ativação sequencial de ERK1/2 e PKC (Mogha et al., 2012); entretanto, o mecanismo preciso não foi caracterizado. Estudos in vitro indicaram que a ativação do 5-HT1AR induz um aumento no número e comprimento das neurites no neuroblastoma do rato (Fricker et al., 2005). Nosso estudo recentemente publicado usando culturas primárias hipocampais de ratos demonstrou que a estimulação do 5-HT1AR a 2 DIV promove o crescimento de neurites secundárias (Rojas et al., 2014). Os mecanismos moleculares subjacentes à regulação do crescimento neurite mediado pelo 5-HT1AR permanecem por esclarecer.

Besides, bloqueio farmacológico in vivo do 5-HT1AR com WAY-100635 durante 3-5 semanas de desenvolvimento pós-natal, aumenta significativamente os pontos de ramos da árvore dendrítica apical nos neurônios CA1 (Ferreira et al., 2010). Adicionalmente, em uma cultura primária de hipocampo de camundongos (5 DIV), a estimulação com 5-HT foi descrita para promover a despolimerização da actina filamentosa no crescimento do cone, um efeito observado em camundongos WT, mas não em camundongos KO para 5-HT1AR (Ferreira et al., 2010). Portanto, tem sido sugerido que o 5-HT1AR regula a dinâmica da actina e restringe o crescimento dendrítico e, portanto, modula a conectividade neuronal durante um determinado período de desenvolvimento (Ferreira et al., 2010). Considerando a evidência como um todo, a 5HT1AR promove a formação de sinapses mas restringe a arborização dendrítica.

Ativação do 5-HT1AR em células não neuronais e neuronais e sua relação com o PI3K-AKT-GSK-3β Pathway

A administração sistêmica do 8OH-DPAT em camundongos aumenta a fosforilação no Thr308 e, em menor grau, o Ser473 de Akt no hipocampo (Polter et al.., 2012). Estas alterações foram correlacionadas com um aumento da fosforilação inativadora da GSK-3β (9Ser; Leemhuis et al., 2004; Polter e Li, 2011), efeitos atenuados pelo antagonista específico 5-HT1AR, WAY-100635. A interpretação dos estudos in vivo é complicada porque a administração sistêmica pode envolver tanto a ativação de autorreceptores localizados em neurônios serotonérgicos no núcleo do rafe, quanto heterorreceptores em outras estruturas diferentes das do hipocampo. Portanto, é possível que alterações na fosforilação da GSK-3β sejam produto da contribuição de efeitos indiretos de receptores 5-HT localizados em diferentes áreas do cérebro. Curiosamente, a atividade da GSK-3β regula a atividade de várias proteínas associadas aos microtubos (MAPs) e, durante o desenvolvimento, pode direcionar o crescimento e orientação dos axônios, um processo que requer dinâmica dos microtubos (Garrido et al., 2007). A ligação causal entre a ativação do 5-HT1AR e a fosforilação do Akt e GSK-3β não foi totalmente documentada nos neurônios cultivados. Em neurônios hipocampais de 5-7 DIV, 5CT, 8OH-DPAT e 5-HT aumentam a fosforilação do Akt em Ser473 (Cowen et al., 2005). Além disso, em uma cultura hipocampal mais madura (17 DIV), a estimulação com 5-HT ou 8OH-DPAT aumenta a fosforilação do Akt no Ser473, e aumenta a fosfoGSK3β (Chen et al., 2007). Curiosamente, 5-HT1AR tem sido relatado para promover o movimento mitocondrial em axônios de neurônios hipocampais a 17 DIV, e este efeito é mediado pela inibição da GSK-3β promovida pelo Akt (Chen et al, 2007; Figura 1).

Embora as evidências anteriores indiquem uma relação entre a ativação do 5-HT1AR e a fosforilação do Akt, ainda não está claro se isso depende da atividade da PI3K de forma semelhante à descrita nas células CHO (Hsiung et al., 2005; Figura 2). Entretanto, no tecido hipocampal, a 5-HT1AR transduz via Gαi/0 e, portanto, é provável que o complexo βγ não só regule a atividade neuronal através da GIRK, mas também ative a PI3K, estimulando a fosforilação do Akt, como tem sido demonstrado em linhas de células não neuronais. Será importante determinar – em culturas neuronais – a relação causal entre PI3K e a ativação do Akt, e seus efetores a jusante, de acordo com a distribuição particular do 5-HT1AR nos neurônios. Além disso, em culturas primárias de corticais de ratos, tem sido relatado que a ativação do 5-HT1AR promove uma desestabilização dos microtubos, reduzindo o transporte das vesículas que contêm as subunidades NR2B do receptor NMDA aos dendritos e, portanto, reduzindo a condutância do canal (Yuen et al., 2005). Estas evidências indicam que o 5-HT1AR pode regular a reorganização dos microtubos e o tráfico de organelas e receptores.

5-HT1AR Complexo de Formulários com GPCRs: Um mecanismo para modular a sua sinalização

Relatos universais têm descrito que uma grande variedade de GPCRs expressos em sistemas celulares recombinantes podem formar homodímeros e heterodímeros. Algumas evidências sugerem que as espécies de GPCR dimer/oligomer podem diferir em vários aspectos com os receptores não associados, incluindo afinidade ligante e perfil farmacológico, acoplamento G-protein, tráfico de receptores e dessensibilização (Milligan, 2007). Tem sido descrito que o 5-HT1AR forma constitutivamente homodímeros em células HEK 293 transfectadas; entretanto o agonista favorece a interação de monômeros, enquanto a presença de antagonista reduz a formação de dímeros (Łukasiewicz et al., 2007). Curiosamente, o 5HT1AR também pode formar heterodímeros com vários GPCRs, criando novas espécies receptoras que podem apresentar um comportamento diferente em relação aos receptores individuais. Por exemplo, a estimulação das células que expressam receptores 5-HT1AR ou mu-opioides com agonistas específicos desencadeia em ambos os casos, a ativação do MAPK, cascata que dessensibiliza após 30 min de estimulação. No entanto, quando ambos os receptores são co-expressos, a ativação de um receptor no heterodímero 5-HT1AR/μ-opioide inibe a ativação da MAPK do outro receptor (Cussac et al., 2012). Por outro lado, estudos bioquímicos realizados em células do neuroblastoma N1E-115 revelaram que o 5-HT1AR forma dímeros e homo-oligômeros, sendo dímeros as espécies predominantes na membrana plasmática (Kobe et al., 2008; Woehler et al., 2009). Além disso, a cinética da dissociação ou associação do dímero 5-HT1AR em homo-oligômeros de alta ordem não é influenciada pela ligação ligante (Kobe et al., 2008). Por exemplo, a formação específica dos heterodímeros 5-HT1AR-5-HT7R foi evidenciada por abordagens de co-imunoprecipitação e transferência de energia por ressonância de Forster (FRET) em células N1E-115 transfectadas com receptores tagged (Renner et al., 2012). Além disso, este estudo indicou que quando ambos os receptores são expressos em níveis semelhantes, a formação de espécies 5-HT1AR-5-HT7R é favorecida em comparação com o homodímero 5-HT1AR-5-HT1AR (Renner et al., 2012). Análises funcionais usando expressão de proteínas recombinantes em oócitos Xenopus mostraram que a co-expressão de 5HT1AR e 5HT7R diminui a ativação mediada por 5-HT1AR do Gαi e a atividade do canal GIRK, sem afetar a ativação mediada por 5-HT7R de Gs (Renner et al., 2012). Este estudo também mostrou que ambos os receptores são endogenamente expressos em neurônios hipocampais de cultura e que após o knock-down do 5-HT7R com siRNA, a atividade da GIRK é reduzida por um agonista 5-HT1AR (Renner et al., 2012). Esta evidência, juntamente com a co-imunoprecipitação de ambos os receptores nos lisados cerebrais (Renner et al., 2012), sugere uma regulação negativa da sinalização de 5-HT1AR impulsionada pela presença de 5-HT7R. Além disso, a constatação de que durante o desenvolvimento a 5HT1AR varia sua expressão e distribuição (ou seja, somato-dendritic shift; Patel e Zhou, 2005) e que a 5-HT7R reduz sua expressão (Kobe et al, 2012), é razoável pensar que, in vivo, há uma variação na proporção de receptores heterodiméricos, o que pode impactar a sinalização 5HT mediada pela 5-HT1AR.

Comentando

Em resumo, vários estudos têm mostrado o acoplamento do 5-HT1AR com várias vias de transdução de sinal em sistemas heterólogos e apenas algumas dessas vias têm sido estudadas em sistemas neuronais, onde estão principalmente associadas ao desenvolvimento neuronal, excitabilidade neuronal e sobrevivência. Além disso, é provável que os receptores somáticos participem da manutenção da sobrevivência neuronal, controle da expressão gênica e da excitabilidade neuronal. Em contraste, aqueles receptores localizados em dendritos estariam mais estreitamente relacionados ao crescimento dendrítico e ramificação. Estudos adicionais são necessários para elucidar os mecanismos de sinalização específicos da região cerebral e neuronal acoplados ao 5-HT1AR e sua modulação por heterodimerização com outros receptores, efeitos que podem desempenhar um papel fundamental nas ações do 5-HT durante o desenvolvimento e também, em alguns distúrbios de humor.

Author Contributions

PSR e JLF tem escrito e editado o manuscrito.

Conflito de interesses

Os autores declaram que a pesquisa foi realizada na ausência de qualquer relação comercial ou financeira que pudesse ser interpretada como um potencial conflito de interesses.

Confirmações

Este trabalho foi apoiado pelo Fondo Central de Investigación, Universidad de Chile ; bolsa de doutorado da CONICYT . Os autores agradecem à Dra. Ana María Avalos pela revisão do artigo.