Frontiers in Veterinary Science

Introduction

Este relato de caso descreve um gato americano castrado de 6,2 kg, machos de 9 anos, castrado, que desenvolveu anemia corporal por Heinz e mostrou sinais clínicos de letargia e diminuição do apetite e da atividade após 12 induções anestésicas de propofol. O gato foi apresentado ao Texas A&M College of Veterinary Medicine & Biomedical Sciences para tratamento por radiação de um fibrossarcoma previamente diagnosticado e foi encontrado com um sopro cardíaco e várias anormalidades hematológicas. Após 12 induções anestésicas propofol o gato ficou deprimido, letárgico e anoréxico e a hematologia revelou anemia (volume de células embaladas 22%; intervalo de referência 24-45%; hemoglobina 7,6 g/dL; RI 8,0-15,0 g/dL) com 25-50% dos glóbulos vermelhos contendo corpos de Heinz. Após alteração do protocolo de indução anestésica excluindo propofol, o gato começou a apresentar melhora clínica em 3-5 dias. Uma semana após a descontinuação do propofol, o PCV era de 30% e os sinais clínicos tinham sido resolvidos. Publicações anteriores notaram a formação do corpo de Heinz em gatos após repetidas induções de propofol, mas concluíram que isso era clinicamente irrelevante e nenhuma forneceu seguimento em relação à resolução dos corpos de Heinz (1, 2). Propofol é uma das drogas de indução anestésica mais utilizadas para anestesia repetida devido a sua indução suave e rápida recuperação. Esse relato de caso mostra que, em alguns gatos individuais, o uso repetido de propofol para indução anestésica pode levar à anemia corporal de Heinz com sintomas clinicamente relevantes e deve ser uma exclusão nessas situações. Também fornece um cronograma para a recuperação clínica após a interrupção do uso de propofol para indução anestésica.

Case Description

Um macho castrado de 9 anos de idade com 6,2 kg de propofol para indução anestésica foi apresentado ao Texas A&M College of Veterinary Medicine & Biomedical Sciences for radiation treatment of a previously diagnosticed fibrosarcoma on the left lateral thorax. O tumor foi excisado 2 meses antes e o exame histopatológico determinou que se tratava de um fibrossarcoma de grau intermediário. Um mês após a cirurgia, foi observado um nódulo subcutâneo sob o tórax, cicatriz cicatrizado, incisão cirúrgica e presumida recidiva do tumor.

Em apresentação, o paciente estava brilhante, alerta e cooperativo com sopro cardíaco sistólico paraesternal grau 2/6, cicatrizado 5 cm e nódulo subcutâneo firme de 1 cm na extremidade caudal da cicatriz. O hemograma completo (CBC) mostrou um volume de células (PCV) de 38% (intervalo de referência 24-45%), trombocitopenia (plaquetas, 48.000/μL; RI 300.000-800.000; 2+ aglomeração], linfopenia (linfócitos, 645/μL; RI 1.500-7.000), e esfregaço de sangue mostrou poiquilocitose leve, anisocitose, queratocitose, trombocitopenia e equinocitose marcada (3+) (Tabela 1). As anormalidades da química sérica incluíram hipofosfatemia (fósforo, 3,0 mg/dL; RI, 3,8-7,5) e hiperlactatemia (lactato, 35,8 mg/dL; RI, 5,4-15,3). O hemograma e a química sérica foram avaliados pelo laboratório de patologia clínica do Texas A&M College of Veterinary Medicine & Biomedical Sciences e lidos por um médico patologista clínico. Após a excisão do tumor pela clínica de referência, o paciente desenvolveu hemorragia pós-operatória grave, provavelmente devido a uma ligadura deslizante dos vasos que necessitou internação e transfusão de sangue. O hemograma e as anormalidades da soroquímica foram avaliados à luz deste evento prévio. A trombocitopenia moderada foi atribuída ao consumo desta hemorragia pós-operatória aguda recente e ao aglomerado 2+. Isto foi confirmado, uma vez que as plaquetas continuaram a ter uma tendência ascendente nas próximas semanas. A linfopenia foi leve e considerada relacionada a uma resposta ao estresse, já que o gato era resistente à contenção e à coleta de sangue (3). O valor de fosfato era baixo para o nosso laboratório, mas considerado dentro do intervalo para algumas referências (3). A hipofosfatemia pode ser devida a um aumento da perda urinária, diminuição da absorção ou deslocamento transcelular. O desvio transcelular pode ser visto com uma mudança no pH sérico (cetoacidose diabética, alcalose respiratória) e na administração de insulina. As causas mais prováveis neste gato são a alcalose respiratória, uma vez que o gato era resistente à contenção e à recolha de sangue ou má absorção devido à sua idade geriátrica. A hipofosfatemia leve sem hipercalcemia é considerada de pouca importância clínica (3). Hiperlactatemia é vista principalmente com hipoperfusão tecidual, mas também pode ser vista em amostras cefálicas, amostras de sangue com atraso no processamento ou em pacientes que lutam significativamente durante ou imediatamente antes da coleta de sangue (3). Estudos têm mostrado um aumento de até 4 vezes em gatos submetidos a uma luta de 5 minutos com uma lactatemia média de 64 mg/dL (4). Este gato era bastante resistente e teve um exame físico antes da coleta de sangue. Nenhum sinal de hipoperfusão foi notado no exame físico. O ecocardiograma realizado por um cardiologista veterinário internado mostrou espessamento focal no septo basilar, que foi interpretado, com base no tamanho normal do átrio esquerdo, como uma manifestação precoce de cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica. As opções de tratamento oncológico foram discutidas e a radioterapia seguida de ampla excisão cirúrgica foi eleita. Foi prescrito um protocolo de 20 frações diárias (de segunda a sexta-feira durante 4 semanas) com uma unidade de TomoTherapy helicoidal (TomoTherapy Inc., Madison, WI). O gato voltava para casa com os donos todas as noites após o tratamento e durante os fins de semana.

Table 1. Alterações hematológicas observadas em um gato de 9 anos de idade durante anestesia repetida com propofol.

Para o planejamento da TC e da radiação, o gato era pré-medicado com metadona (0,2 mg/kg IV) e a anestesia geral era induzida com alfaxalona (1,3 mg/kg) e midazolam (0,2 mg/kg IV). O gato foi intubado e a anestesia foi mantida com sevoflurano em 100% de oxigênio. A anestesia foi sem intercorrências, mas após a recuperação, ele se tornou muito disfórico, tentou remover o curativo do cateter EV e foi agressivo quando tocado, por 30-45 min. Apesar de mudar a pré-medicação para butorfanol e depois dexmedetomidina, o gato continuou mostrando recuperações inaceitáveis após a anestesia. Portanto, foi decidido excluir a alfaxalona do protocolo de indução anestésica.

Para o quarto evento anestésico, o gato foi pré-medicado com dexmedetomidina (2 mcg/kg IV), e a anestesia foi induzida a efeito com propofol (Propoflo® 10 mg/ml; 4,3 mg/kg IV). O gato foi intubado e a anestesia foi mantida com sevoflurano em 100% de oxigênio. A recuperação foi sem problemas e este protocolo foi repetido para os 11 tratamentos seguintes. A dose de Propofol variou de 3,2 a 6,4 mg/kg com uma dose total de 387 mg (62,4 mg/kg) utilizada para indução anestésica ao longo dos 12 tratamentos. O tempo médio para manutenção da anestesia com o sevoflurano inalante foi de 32 min. No final da semana 3, prednisolona (0,2 mg/kg q24 h PO, e cónico dentro de 7 dias até q48 h) foi prescrita como anti-inflamatório devido à preocupação do proprietário com uma ligeira diminuição do apetite e inflamação ligeira no local da radiação.

Volume de células embaladas durante as primeiras 3 semanas de tratamento variou entre 36 e 43% (Tabela 1). As anormalidades da soroquímica incluíram hiperlactatemia que variou de 24,5 a 27,7 mg/dL (RI 5,4-15,3 mg/dL) e aumento da atividade ALT que variou de 54 a 101 U/L (RI 26-84 U/L). O gato manteve um nível normal de atividade e apetite em casa até o final da semana 3, quando o apetite começou a diminuir. O exame físico tipicamente mostrou um gato brilhante e alerta que era moderadamente resistente e vocal ao manuseio. Na apresentação na segunda-feira da semana 4, no entanto, os proprietários relataram letargia significativa e diminuição significativa do apetite durante o fim de semana. O exame físico notou um comportamento silencioso e uma diminuição do nível de atividade. O hemograma revelou um volume de células embaladas de 22%, e concentração de hemoglobina de 7,6 g/dL (RI, 8-15 g/dL). A microscopia do esfregaço de sangue mostrou ~25-50% das hemácias continham corpos de Heinz (3+) com poiquilocitose (1+), roleaux leves, anisocitose leve, e equinócitos (2+) (Figura 1). A química sérica não era notável com um lactato de 11,5 mg/dL e ALT de 80 U/L. A presença de anemia e corpos de Heinz foi suspeita como resultado de repetidas administrações de propofol nas 3 semanas anteriores e a anestesia foi cancelada naquele dia.

Figura 1. Esfregaço de sangue com aumento de 100× mostrando eritrócitos com corpos de Heinz em um gato após a repetição da administração de propofol. Corpos de Heinz indicados com setas.

Volume de células embaladas no dia seguinte não diminuiu mais (23%), assim os tratamentos de radiação foram retomados, mas o protocolo anestésico foi alterado para midazolam (0,2 mg/kg IV) e cetamina titulada para efeito (6 mg/kg IV) para indução anestésica. A recuperação, entretanto, foi insatisfatória, com grave ataxia, anorexia e sedação de longa duração. Devido à alta dose de cetamina necessária para a intubação, má recuperação e preocupação com a CMH neste gato, o protocolo anestésico foi modificado novamente para os demais tratamentos. A dexmedetomidina (1 mcg/kg IV) foi administrada para sedação, seguida de indução da câmara de sevoflurano e depois entubação e manutenção do Sevoflurano em oxigênio. Os proprietários notaram uma ligeira melhoria na actividade e apetite a partir do dia 3 da semana 4 (5 dias após a última dose de propofol) e melhoria contínua até ao fim-de-semana.

Devido ao tratamento de radiação faltado, o tratamento durou até uma 5ª semana. O volume de células embaladas no dia 1 da semana 5 foi de 30% com 30.100 reticulócitos. O esfregaço de sangue mostrou uma anisocitose moderada e equinócitos (1+) sem qualquer menção aos corpos de Heinz. A química sérica não foi notável com um lactato de 11,5 mg/dL e atividade ALT ligeiramente aumentada (136 U/L). O gato mostrou retorno de apetite e atividade normal por proprietários durante o fim de semana. O exame físico notou um gato brilhante e alerta que mostrou alguma resistência e vocalização com manipulação mais uma vez.

Na revisão 2 semanas após o último tratamento com radiação, o volume de células embaladas foi de 38% (Tabela 1) com ligeiras roleaux, ligeira anisocitose, <0.50% de reticulócitos e nenhuma menção de corpos de Heinz. Anormalidades da química sérica incluíram hiperlactatemia (29 mg/dL) e aumento da atividade ALT (88 U/L).

Discussão

Corpos de Heinz são inclusões que se formam dentro dos eritrócitos após dano oxidativo à porção da globina da molécula de hemoglobina. Os danos oxidativos resultam em desnaturação e precipitação da hemoglobina, com posterior ligação das moléculas precipitadas à superfície interna da membrana eritrócita. O desenvolvimento do corpo de heinz pode resultar em fagocitose prematura dos eritrócitos afetados, com conseqüente anemia hemolítica. As hemácias felinas têm concentrações relativamente altas de grupos sulfidrílicos oxidáveis e, por isso, são especialmente propensas à formação do corpo de Heinz em associação com danos oxidativos. Com uma deficiência relativa de conjugação de glucuronídeos, elas também são menos capazes de se defender contra o dano oxidativo. Por último, o baço felino não-inusoidal não filtra eficazmente os glóbulos vermelhos do corpo de Heinz (5). As causas de oxidação e formação do corpo de Heinz em gatos podem incluir diabetes mellitus, linfoma, hipertireoidismo, distúrbios enzimáticos genéticos, toxinas, drogas e deficiência mineral. Devido à formação de anemia corporal Heinz após anestesia repetida e a falta de diagnósticos de suporte ao linfoma, diabetes ou hipertireoidismo; nós colocamos a hipótese de que a anemia neste gato foi devida à administração repetida de propofol. A formação do corpo de Heinz é um achado bem reconhecido após a indução repetida de propofol em gatos (1, 2, 6).

Etudos transversais foram publicados que examinam o efeito da indução de anestesia repetida com propofol ou indução e uma ressonância magnética de propofol em gatos. A maioria dos estudos afirmou que a indução repetida de anestesia com propofol em gatos pode causar leve produção corporal de Heinz, mas sem sinais clínicos e, portanto, é de pouco significado clínico. No entanto, o estudo que incluiu uma LRC parou o estudo precocemente devido aos sinais clínicos significativos. A diferença nesses resultados pode estar relacionada à dose total que os gatos receberam durante a duração do estudo.

O estudo de Matthews que utilizou uma dose de 10 mg/kg de propofol em 3 dias consecutivos em 10 gatos e viu um ligeiro aumento no número de corpos de Heinz para 1+ (<5%) mas considerou isso clinicamente insignificante (6). Em um estudo de Bley, 13 gatos foram induzidos com 6,3 mg/kg de propofol diariamente durante 5 dias consecutivos. Este primeiro grupo não mostrou qualquer diminuição clinicamente significativa na concentração de hematócrito ou hemoglobina. Um segundo grupo de 24 gatos foi induzido e com 4,7 mg/kg de propofol 12 vezes em 19 dias para um total de 56,4 mg/kg. Esse segundo grupo apresentou uma diminuição estatisticamente significativa desses parâmetros após o tratamento 6 e 12, a partir da linha de base. Houve também baixos números de corpos de Heinz identificados em ambos os grupos. Entretanto, os autores concluíram novamente que “a anestesia repetida de curta duração associada ao propofol não leva a alterações hematológicas clinicamente relevantes em gatos submetidos à radioterapia de curta duração” (2).

Entretanto, em um estudo de Andress, seis gatos receberam propofol para indução mais uma LRC de propofol. Os gatos receberam doses repetidas de indução (6 mg/kg IV) bem como uma LRC de propofol (0,2-0,3 mg/kg/min durante 30 min) por até 7 dias consecutivos. Este estudo não encontrou hemólise ou anemia em nenhum gato, mas observou aumento do tempo de recuperação em ~25 min após o dia 2, sinais clínicos de mal-estar, anorexia e/ou diarréia nos dias 5, 6 e/ou 7, aumento da formação corporal de Heinz até 22-31% no dia 7, e edema facial em 2 gatos (1). Andress comenta em seu estudo que a formação corporal de Heinz aumentou significativamente no 4º dia, o que se correlacionou com uma dose total de 40-60 mg/kg semelhante ao que é visto no gato neste relato de caso. Embora a anemia hemolítica não tenha sido detectada neste estudo, os parâmetros de eritrócitos não foram medidos após a cessação do propofol. Uma diminuição na vida dos eritrócitos secundária à formação do corpo de Heinz com a consequente anemia regenerativa pode não ter sido detectada por vários dias após a cessação do propofol. Nenhum dos estudos acima seguiu os gatos após a cessação do uso do propofol para determinar a linha do tempo para a resolução dos corpos de Heinz.

Embora a causa não possa ser provada, este relato de caso sugere que em certos gatos, a formação do corpo de Heinz associada à administração repetida de propofol pode se tornar clinicamente relevante e induzir anemia com sinais clínicos associados. Isto pode estar relacionado com a duração e dose total de propofol que o gato recebe e pode explicar a variação na formação do corpo de Heinz e a falta de anemia observada nos estudos anteriores (1, 2, 6). O estudo de Matthews foi realizado em apenas 3 dias, com uma dose total de 30 mg/kg e observou mínimas alterações hematológicas. No estudo de Bley, o primeiro grupo teve uma dose menor mas de maior duração (6,3 mg/kg e 5 dias, respectivamente), igualando uma dose total semelhante de 31,5 mg/kg e também observou alterações mínimas. No entanto, o segundo grupo teve uma duração de 12 tratamentos durante 19 dias, com uma dose total de 56,4 mg/kg. Com esse aumento de dose e duração, os gatos demonstraram alterações estatisticamente significativas nos valores hematológicos, mas nenhuma considerada clinicamente significativa pelo autor. Entretanto, o estudo Andress observou alterações clínicas tão significativas em 4 dias quando a dose total atingiu 40-60 mg/kg, que o estudo foi interrompido antes da duração planejada de 10 dias, devido à gravidade desses sinais clínicos. Estes estudos apoiam a idéia de que a dose total acumulada, bem como a duração da administração do propofol, talvez sejam fatores significativos quando se considera a formação do corpo de Heinz devido à administração do propofol. Nenhum destes estudos teve um seguimento a longo prazo para procurar anemia ou resolução dos corpos de Heinz. Nenhuma outra mudança importante foi feita no gato neste relato de caso durante este período e o tratamento com radiação foi continuado com apenas 1 dia de atraso, por isso acreditamos que as melhorias no estado hematológico e clínico estão diretamente associadas com a cessação da administração de propofol. Também relatamos que dentro de 4 dias após a última administração de propofol houve uma melhoria nos sinais clínicos e resolução completa dentro de 1 semana após a cessação da administração do propofol. Assim, a anemia corporal de Heinz devido à administração repetida de propofol pode ser clinicamente relevante e pode requerer uma mudança no protocolo em certos gatos. Uma dose total ao longo da duração do tratamento superior a 40 mg/kg pode ser um fator que contribui para a formação do corpo de Heinz. Além disso, a cessação da administração de propofol pode resolver a anemia corporal de Heinz em um período de tempo tão curto quanto 4-7 dias.

Data Availability Statement

As contribuições originais apresentadas no estudo estão incluídas no artigo/material complementar, outras consultas podem ser direcionadas ao(s) autor(es) correspondente(s).

Declaração de Ética

Consentimento foi obtido dos proprietários antes da redação e submissão deste relato de caso.

Contribuições dos autores

CB auxiliaram na gestão do caso e escreveram o manuscrito. A LS foi responsável pela gestão clínica primária do caso. O CA esteve envolvido na patologia clínica do caso e escreveu as seções do manuscrito. Todos os autores revisaram criticamente e aprovaram a versão final do manuscrito.

Conflito de interesses

Os autores declaram que a pesquisa foi conduzida na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que pudessem ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.