Grupo farmacoterapeuta: antiepilépticos, outros antiepilépticos, código ATC: N03AX22
Mecanismo de ação
Perampanel é um antagonista seletivo de primeira classe, não competitivo do ionotrópico α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiônico (AMPA) receptor de glutamato em neurônios pós-sinápticos. O glutamato é o neurotransmissor excitatório primário no sistema nervoso central e está implicado em uma série de desordens neurológicas causadas pela superexcitação neuronal. Pensa-se que a ativação dos receptores da AMPA pelo glutamato é responsável pela transmissão sináptica excitatória mais rápida no cérebro. Em estudos in vitro, o perampanel não competiu com a AMPA por ligação ao receptor da AMPA, mas a ligação do perampanel foi deslocada por antagonistas não competitivos do receptor da AMPA, indicando que o perampanel é um antagonista não competitivo do receptor da AMPA. In vitro, o perampanel inibiu o aumento do cálcio intracelular induzido pela AMPA (mas não pelo NMDA). In vivo, o perampanel prolongou significativamente a latência da convulsão em um modelo de convulsão induzida pela AMPA.
O mecanismo preciso pelo qual o perampanel exerce seus efeitos antiepilépticos em humanos permanece por ser totalmente elucidado.
Efeitos farmacodinâmicos
Uma análise farmacocinética-farmacodinâmica (eficácia) foi realizada com base nos dados reunidos dos 3 ensaios de eficácia das convulsões parciais. Além disso, foi realizada uma análise farmacocinético-farmacodinâmica (eficácia) num ensaio de eficácia para as convulsões tónico-clónicas generalizadas primárias. Em ambas as análises, a exposição perampanel está correlacionada com a redução da freqüência de convulsões.
Desempenho psicomotor
Dose única e doses múltiplas de 8 mg e 12 mg de comprometimento do desempenho psicomotor em voluntários saudáveis, de forma relacionada à dose. Os efeitos do perampanel em tarefas complexas como a capacidade de condução foram aditivos ou supra-aditivos aos efeitos do álcool no comprometimento. Os testes de desempenho psicomotor retornaram à linha de base dentro de 2 semanas após a interrupção da dosagem do perampanel.
Função cognitiva
Em um estudo voluntário saudável para avaliar os efeitos do perampanel sobre o estado de alerta, e memória usando uma bateria padrão de avaliações, não foram encontrados efeitos do perampanel após doses únicas e múltiplas de perampanel até 12 mg/dia.
Em um estudo controlado por placebo realizado em pacientes adolescentes, não foram observadas alterações significativas na cognição em relação ao placebo, conforme medido pelo Sistema Cognitive Drug Research (CDR) Global Cognition Score para o perampanel. Na extensão do rótulo aberto, não foram observadas alterações significativas no escore global do sistema CDR após 52 semanas de tratamento com perampanel (ver seção 5.1 População pediátrica).
Em um estudo não controlado com rótulo aberto conduzido em pacientes pediátricos, não foram observadas alterações clinicamente importantes na cognição em relação à linha de base, conforme medida pelo ABNAS, após terapia adjunta com perampanel (ver seção 5.1 população pediátrica).
Alerta e humor
Níveis de alerta (excitação) diminuíram de forma relacionada à dose em indivíduos saudáveis dosados com perampanel de 4 a 12 mg/dia. O humor deteriorou-se apenas após uma dose de 12 mg/dia; as alterações de humor foram pequenas e reflectiram uma diminuição geral da atenção. A dosagem múltipla de perampanel 12 mg/dia também aumentou os efeitos do álcool na vigilância e no estado de alerta, e aumentou os níveis de raiva, confusão e depressão, conforme avaliado usando a escala de classificação de 5 pontos do Perfil de Mood State.
Electrofisiologia cardíaca
Perampanel não prolongou o intervalo QTc quando administrado em doses diárias até 12 mg/dia, e não teve um efeito relacionado à dosagem ou clinicamente importante na duração do QRS.
Eficácia e segurança clínica
Convulsões parciais em convulsões
A eficácia do perampanel em convulsões parciais em convulsões foi estabelecida em três ensaios de terapia adjunta 19 semanas, aleatórios, duplo-cegos, controlados por placebo, multicêntricos em pacientes adultos e adolescentes. Os pacientes tiveram convulsões de início parcial com ou sem generalização secundária e não foram adequadamente controlados com um a três DEA concomitantes. Durante um período de base de 6 semanas, os pacientes foram obrigados a ter mais de cinco convulsões sem um período livre de convulsões superior a 25 dias. Nesses três ensaios, os pacientes tiveram uma duração média de epilepsia de aproximadamente 21,06 anos. Entre 85,3% e 89,1% das pacientes estavam tomando dois a três DEAs concomitantes com ou sem estimulação do nervo vagal concomitante.
Dois estudos (estudos 304 e 305) compararam doses de perampanel 8 e 12 mg/dia com placebo e o terceiro estudo (estudo 306) comparou doses de perampanel 2, 4 e 8 mg/dia com placebo. Em todos os três ensaios, após uma fase de 6 semanas da linha de base para estabelecer a frequência de ataque antes da aleatorização, os pacientes foram aleatorizados e titulados para a dose aleatória. Durante a Fase de Titulação, nos três ensaios, o tratamento foi iniciado a 2 mg/dia e aumentado em incrementos semanais de 2 mg/dia para a dose alvo. Os pacientes que experimentaram eventos adversos intoleráveis poderiam permanecer na mesma dose ou ter sua dose diminuída para a dose previamente tolerada. Nos três ensaios, a Fase de Titulação foi seguida por uma Fase de Manutenção que durou 13 semanas, durante as quais os pacientes deviam permanecer numa dose estável de perampanel.
As taxas de resposta combinadas de 50% foram placebo 19%, 4 mg 29%, 8 mg 35% e 12 mg 35%. Um efeito estatisticamente significativo na redução da freqüência de convulsões em 28 dias (Linha de base para Fase de Tratamento) em relação ao grupo placebo foi observado com tratamento perampanel nas doses de 4 mg/dia (Estudo 306), 8 mg/dia (Estudos 304, 305 e 306), e 12 mg/dia (Estudos 304 e 305). As taxas de resposta de 50% nos grupos de 4 mg, 8 mg e 12 mg foram respectivamente 23,0%, 31,5% e 30,0% em combinação com medicamentos anti-epilépticos indutores de enzimas e foram de 33,3%, 46,5% e 50,0% quando o perampanel foi administrado em combinação com medicamentos anti-epilépticos não indutores de enzimas. Estes estudos mostram que a administração única diária de perampanel nas doses de 4 mg a 12 mg foi significativamente mais eficaz do que placebo como tratamento adjuvante nesta população.
Dados de estudos controlados por placebo demonstram que a melhora no controle das convulsões é observada com uma dose única diária de perampanel de 4 mg e este benefício é aumentado à medida que a dose é aumentada para 8 mg/dia. Nenhum benefício de eficácia foi observado na dose de 12 mg em comparação com a dose de 8 mg na população em geral. O benefício na dose de 12 mg foi observado em alguns pacientes que toleram a dose de 8 mg e quando a resposta clínica a essa dose foi insuficiente. Uma redução clinicamente significativa na frequência de convulsões em relação ao placebo foi alcançada logo na segunda semana de dosagem, quando os pacientes atingiram uma dose diária de 4 mg.
1,7 a 5,8% dos pacientes em perampanel nos estudos clínicos tornaram-se livres de convulsões durante o período de manutenção de 3 meses, em comparação com 0%-1.0% em placebo
Estudo de extensão de rótulo aberto
Noventa e sete por cento dos pacientes que completaram os ensaios aleatórios em pacientes com convulsões parciais foram inscritos no estudo de extensão de rótulo aberto (n = 1186). Os pacientes do estudo randomizado foram convertidos para perampanel durante 16 semanas, seguidas de um período de manutenção a longo prazo (≥ 1 ano). A dose média diária foi de 10,05 mg.
Principientes convulsões tônico-clónicas generalizadas
Perampanel como terapia adjuvante em pacientes com 12 anos de idade ou mais com epilepsia idiopática generalizada com convulsões tônico-clónicas generalizadas primárias foi estabelecida num estudo multicêntrico, aleatório, duplo-cego, placebo-controlado (Estudo 332). Os pacientes elegíveis em uma dose estável de 1 a 3 DEA com pelo menos 3 convulsões tônico-clônicas primárias generalizadas durante o período de 8 semanas de linha de base foram randomizados para perampanel ou placebo. A população incluiu 164 pacientes (perampanel N = 82, placebo N = 82). Os pacientes foram titulados durante quatro semanas para uma dose alvo de 8 mg por dia ou a dose tolerada mais alta e tratados por mais 13 semanas no último nível de dose atingido no final do período de titulação. O período total de tratamento foi de 17 semanas. O medicamento em estudo foi administrado uma vez por dia.
A taxa de resposta a 50% de convulsões tónico-clónicas generalizadas primárias durante o Período de Manutenção foi significativamente mais elevada no grupo perampanel (58,0%) do que no grupo placebo (35,8%), P = 0,0059. A taxa de resposta de 50% foi de 22,2% em combinação com medicamentos anti-epilépticos indutores de enzimas e foi de 69,4% quando o perampanel foi administrado em combinação com medicamentos anti-epilépticos não-indutores de enzimas. O número de pacientes com perampanel tomando medicamentos anti-epilépticos indutores de enzimas foi pequeno (n = 9). A variação média percentual da frequência de convulsões tónico-clónicas generalizadas primárias por 28 dias durante os Períodos de Titulação e Manutenção (combinados) em relação à Prerandomização foi maior com perampanel (-76,5%) do que com placebo (-38,4%), P < 0,0001. Durante o período de manutenção de 3 meses, 30,9% (25/81) dos pacientes com perampanel nos estudos clínicos ficaram livres de convulsões de PGTC contra 12,3% (10/81) com placebo.
Outros subtipos de convulsões idiopáticas generalizadas
A eficácia e segurança do perampanel em pacientes com convulsões mioclônicas não foram estabelecidas. Os dados disponíveis são insuficientes para se chegar a qualquer conclusão.
A eficácia do perampanel no tratamento das convulsões de ausência não foi demonstrada.
No Estudo 332, em pacientes com convulsões PGTC que também tiveram convulsões mioclônicas concomitantes, a ausência de convulsões foi alcançada em 16,7% (4/24) sobre o perampanel, em comparação com 13,0% (3/23) naqueles com placebo. Em pacientes com crises de ausência concomitante, a liberdade de convulsões foi alcançada em 22,2% (6/27) no perampanel em comparação com 12,1% (4/33) no placebo. A liberdade de todas as convulsões foi alcançada em 23,5% (19/81) dos pacientes em perampanel em comparação com 4,9% (4/81) dos pacientes em placebo.
Fase de extensão do rótulo aberto
Dos 140 pacientes que completaram o Estudo 332, 114 pacientes (81,4%) tinham entrado na fase de Extensão. Os pacientes do estudo randomizado foram convertidos para perampanel durante 6 semanas, seguidas de um período de manutenção de longo prazo (≥ 1 ano). Na Fase de Extensão, 73,7% (84/114) dos pacientes tinham uma dose modal diária de perampanel superior a 4 a 8 mg/dia e 16,7% (19/114) tinham uma dose modal diária superior a 8 a 12 mg/dia. Uma diminuição na frequência de convulsões de PGTC de pelo menos 50% foi observada em 65,9% (29/44) dos pacientes após 1 ano de tratamento durante a Fase de Extensão (em relação à sua frequência de convulsões de base pré-cerâmica). Estes dados foram consistentes com os da mudança percentual na frequência das convulsões e mostraram que a taxa de resposta do PGTC de 50% foi geralmente estável ao longo do tempo, desde cerca da semana 26 até o final do ano 2. Resultados semelhantes foram observados quando todas as convulsões e ausência vs. convulsões mioclônicas foram avaliadas ao longo do tempo.
Conversão para monoterapia
Em um estudo retrospectivo da prática clínica, 51 pacientes com epilepsia que receberam perampanel como tratamento adjuvante foram convertidos para monoterapia perampanel. A maioria destes pacientes tinha um histórico de convulsões parciais de início. Destes, 14 pacientes (27%) reverteram para a terapia adjuvante nos meses seguintes. Trinta e quatro (34) pacientes foram acompanhados por pelo menos 6 meses e, destes, 24 pacientes (71%) permaneceram em monoterapia perampanel por pelo menos 6 meses. Dez (10) pacientes foram acompanhados por pelo menos 18 meses e, destes, 3 (30%) permaneceram em monoterapia perampanel por pelo menos 18 meses.
População pediátrica
A Agência Européia de Medicamentos adiou a obrigação de apresentar os resultados dos estudos com Fycompa em um ou mais subgrupos da população pediátrica em epilepsia resistente ao tratamento (síndromes de epilepsia relacionadas à localização e à idade) (ver seção 4.2 para informações sobre uso pediátrico e na adolescência).
Os três estudos centrais de fase 3 controlados por placebo duplo cego incluíram 143 adolescentes entre 12 e 18 anos de idade. Os resultados nesses adolescentes foram semelhantes aos observados na população adulta.
Estudo 332 incluiu 22 adolescentes entre 12 e 18 anos de idade. Os resultados nesses adolescentes foram semelhantes aos observados na população adulta.
Um estudo aleatório de 19 semanas, duplo-cego, controlado por placebo, com fase de extensão aberta (Estudo 235) foi realizado para avaliar os efeitos a curto prazo sobre a cognição de Fycompa (faixa de dose alvo de 8 a 12 mg uma vez ao dia) como terapia adjuvante em 133 (Fycompa n = 85, placebo n = 48) pacientes adolescentes, com idades entre 12 e menos de 18 anos, com convulsões parciais inadequadamente controladas. A função cognitiva foi avaliada pelo Sistema de Cognição Global t-Score do Cognitive Drug Research (CDR), que é uma pontuação composta derivada de 5 domínios de teste de Poder de Atenção, Continuidade de Atenção, Qualidade da Memória Secundária Episódica, Qualidade da Memória de Trabalho e Velocidade da Memória. A mudança média (DP) da linha de base para o final do tratamento duplo-cego (19 semanas) no CDR System Global Cognition t-Score foi de 1,1 (7,14) no grupo placebo e (menos) -1,0 (8,86) no grupo perampanel, com a diferença entre os grupos de tratamento no LS significa (95% CI) = (menos) -2,2 (-5,2, 0,8). Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos de tratamento (p = 0,145). Os valores de Cognição Global do Sistema CDR para placebo e perampanel foram de 41,2 (10,7) e 40,8 (13,0), respectivamente, na linha de base. Para pacientes com perampanel na extensão do rótulo aberto (n = 112), a mudança média (DP) da linha de base para o final do tratamento com rótulo aberto (52 semanas) no Sistema CDR Global Cognition t-Score foi (menos) -1,0 (9,91). Isto não foi estatisticamente significativo (p = 0,96). Após até 52 semanas de tratamento com perampanel (n = 114), nenhum efeito sobre o crescimento ósseo foi observado. Não foram observados efeitos sobre o peso, altura e desenvolvimento sexual após até 104 semanas de tratamento (n = 114).
Um estudo aberto, não controlado (Estudo 311) foi realizado para avaliar a relação exposição-eficácia do perampanel como terapia adjuvante em 180 pacientes pediátricos (entre 4 e 11 anos de idade) com convulsões parciais ou convulsões tônico-clónicas generalizadas primárias inadequadamente controladas. Os pacientes foram titulados durante 11 semanas para uma dose alvo de 8 mg/dia ou a dose máxima tolerada (não exceder 12 mg/dia) para pacientes que não tomaram medicamentos antiepilépticos indutores de CYP3A concomitantes (carbamazepina, oxcarbazepina, eslicarbazepina e fenitoína) ou 12 mg/dia ou a dose máxima tolerada (não exceder 16 mg/dia) para pacientes que tomaram um medicamento antiepiléptico indutor de CYP3A concomitante. A dose de perampanel alcançada no final da titulação foi mantida por 12 semanas (para um total de 23 semanas de exposição) na conclusão do estudo principal. Os pacientes que entraram na Fase de Extensão foram tratados por 29 semanas adicionais para uma duração total de exposição de 52 semanas.
Em pacientes com convulsões parciais (n = 148 pacientes), a variação mediana da frequência de convulsões por 28 dias, a taxa de resposta de 50% ou maior, e a taxa livre de convulsões após 23 semanas de tratamento com perampanel foram de -40,1%, 46,6% (n = 69/148), e 11,5% (n = 17/148), respectivamente, para convulsões parciais totais. Os efeitos do tratamento na redução mediana da freqüência de convulsões (Semanas 40-52: n = 108 pacientes, -69,4%), 50% de resposta (Semanas 40-52: 62,0%, n = 67/108), e taxa livre de convulsões (Semanas 40-52: 13,0%, n = 14/108) foram mantidos após 52 semanas de tratamento com perampanel.
Em um subconjunto de pacientes com convulsões parcialmente generalizadas (n = 54 pacientes), os valores correspondentes foram -58,7%, 64,8% (n = 35/54) e 18,5% (n = 10/54), respectivamente, para as convulsões tônico-clónicas secundariamente generalizadas. Os efeitos do tratamento na mediana da redução da frequência das convulsões (Semanas 40-52: n = 41 pacientes, -73,8%), 50% de resposta (Semanas 40-52: 80,5%, n = 33/41), e taxa livre de convulsões (Semanas 40-52: 24,4%, n = 10/41) foram sustentados após 52 semanas de tratamento com perampanel.
Em pacientes com convulsões tônico-clónicas generalizadas primárias (n = 22 pacientes, com 19 pacientes com 7-<12 anos e 3 pacientes com 4-<7 anos), a variação mediana da frequência das convulsões por 28 dias, a taxa de resposta de 50% ou mais, e a taxa livre de convulsões foram -69,2%, 63,6% (n = 14/22), e 54,5% (n = 12/22), respectivamente. Os efeitos do tratamento na mediana da redução da freqüência de convulsões (Semanas 40-52: n = 13 pacientes, -100,0%), 50% de resposta (Semanas 40-52: 61,5%, n = 8/13), e taxa livre de convulsões (Semanas 40-52: 38,5%, n = 5/13) foram mantidos após 52 semanas de tratamento com perampanel. Esses resultados devem ser considerados cautelosamente, pois o número de pacientes é muito pequeno.
Resultados semelhantes foram obtidos em um subconjunto de pacientes com convulsões tônico-clônicas generalizadas primárias de epilepsia idiopática generalizada (IGE) (n = 19 pacientes, com 17 pacientes de 7-<12 anos e 2 pacientes de 4-<7 anos; os valores correspondentes foram -56,5%, 63,2% (n = 12/19) e 52,6% (n = 10/19), respectivamente. Os efeitos do tratamento na mediana da redução da freqüência de convulsões (Semanas 40-52: n = 11 pacientes, -100,0%), 50% de resposta (Semanas 40-52: 54,5%, n = 6/11), e taxa livre de convulsões (Semanas 40-52: 36,4%, n = 4/11) foram sustentados após 52 semanas de tratamento com perampanel. Estes resultados devem ser considerados cautelosamente, pois o número de pacientes é muito pequeno.