Hiperglicemia não cetotética

Você tem certeza de que seu paciente tem hiperglicemia não cetotética? Quais são os resultados típicos desta doença?

Existem certos sinais e sintomas que devem levantar a questão “o meu paciente tem NKH? Os pacientes são tipicamente lactentes com o seguinte:

• Hipotonia

• Myoclonic jerks/seizures

• Coma

EEGClassic EEG finding: Supressão de rebentamento

Apeso de laboratório: LCR elevado ao nível sérico de glicina

Que outra doença/condição partilha alguns destes sintomas?

Doenças/condições que podem imitar a Hiperglicemia Não-Ceótica:

1. Encefalopatia isquémica hipóxica apresentando convulsões e coma.

2. Medicamentos como ácido valpróico e barbitúricos que provocam a elevação da glicina e a supressão de rebentamentos no EEG respectivamente.

3. Encefalopatia glicínica transitória em geral, por ser uma condição com convulsões, supressão de rebentamentos no EEG e características bioquímicas transitórias sugestivas de NKH. Esta condição originalmente descrita por Boneh em 1996 continua a ser controversa. Algumas publicações relatam que pacientes com essa condição são portadores de mutações do gene GLDC, que é o gene envolvido na NKH. Pacientes com essa condição têm apenas elevações transitórias de glicina no líquor e plasma.

4. Acidemias orgânicas, ou seja, acidemia metilmalônica, acidemia isovalárica e acidemia propiônica podem causar elevações de glicina, porém são vistas com cetose.

5. Elevações de glicina podem ser observadas na urina de pacientes com hiperprolinemia tipo I ou tipo II, hiperglicinúria benigna ou iminoglicinúria familiar.

6. Pyridoximine 5′ deficiência de fosfato oxidase dando origem a convulsões produz uma supressão de rotura no EEG, entretanto, as convulsões respondem quando se administra piridoxal-5′-fosfato.

7. Outros erros inatos do metabolismo que dão origem a convulsões neonatais, como distúrbios peroxisômicos, deficiência de cofator de molibeno, convulsões dependentes de vitamina B6 e B9 e deficiência de fosfoglicérato desidrogenase.

8. A hipotermia pode levar à supressão do EEG criando um achado semelhante na encefalopatia glicínica.

O que causou o desenvolvimento desta doença neste momento?

• A maioria dos pacientes presentes no período neonatal. Mais de 80% dos pacientes presentes neste período têm uma forma grave de NKH e aproximadamente 15% têm uma forma mais leve da doença. Dos que se apresentam mais tardiamente na infância, aproximadamente metade apresentam a forma severa e metade a forma mais branda. Formas atípicas da doença podem surgir na infância e na idade adulta, mas esta forma é muito menos comum.

• Homozigo herança de mutações em um dos três genes conhecidos associados à encefalopatia glicínica e componentes do sistema de clivagem da glicina i.e. GLCD (o componente proteína P da GCS), AMT (a proteína T da GCS), e GCSH (o componente proteína H da GCS).

• Potencialmente, herança de mutações em cofactores do complexo GCS i.e. lipolytranserase II, pyridoxal-P e GLYT1 uma enzima envolvida no transporte de glicina para o astrocito, pode ser encontrada.

• Exposição ao ácido valpróico e barbitúricos, que podem exacerbar a apresentação aumentando os níveis de glicina.

• Estudos epidemiológicos revelaram que a incidência da encefalopatia glicínica na Finlândia é de 1/55.000 recém-nascidos e um estudo semelhante na Colômbia Britânica, Canadá revelou que a incidência é de 1/63.000. Várias mutações foram identificadas em populações consanguíneas árabes e israelenses. Uma mutação distinta está presente na Nova Zelândia e na parte sul da Holanda.

Que estudos laboratoriais você deve solicitar para ajudar a confirmar o diagnóstico? Como você deve interpretar os resultados?

• Testes laboratoriais chave para avaliar um paciente suspeito de NKH incluem LCR simultâneo e aminoácidos plasmáticos para determinar a proporção de glicina. O diagnóstico de NKH requer a administração simultânea (dentro de uma ou duas horas) de aminoácidos plasmáticos e aminoácidos do LCR.

• Algum EEG também deve ser realizado e avaliado com a administração de vitaminas do complexo B B6, B9.

Os estudos de imagem seriam úteis? Se sim, quais?

• Deve ser feita uma ecografia de cabeça para excluir sangramento, isquemia ou áreas de calcificação como causas potenciais para a apresentação clínica. Após esta ser realizada uma ressonância magnética (RM) e tomografia computadorizada (TC) é necessária para avaliar outras causas de convulsões.

Confirmar o diagnóstico

• Em qualquer neonato que apresente hipotonia, coma inexplicável e convulsões, ou em crianças com convulsões, hipotonia e atraso no desenvolvimento, a hiperglicemia não-cetótica deve ser considerada. O primeiro passo neste diagnóstico é a medição do plasma, LCR e urina para glicina. Os indivíduos com NKH têm elevação de glicina. O LCR e o plasma devem ser medidos o mais próximo um do outro no tempo possível. Uma elevação isolada da glicina do LCR e a relação anormal entre o LCR e a glicina plasmática resultante sugere o diagnóstico de NKH. Uma torneira sanguínea invalida os resultados e as tentativas de usar fatores de correção só devem ser feitas por um geneticista bioquímico (ver Tabela I).

• Atividade enzimática da GCS no fígado pode confirmar o diagnóstico em base clínica se os achados de LCR e plasma forem anormais. 80mg de fígado são necessários para medir a atividade do GCS. 200mg de fígado são necessários para realizar o ensaio de troca de glicina e o ensaio da enzima de clivagem da glicina.

• Mutações nos seguintes genes GLDC, AMT e GCSH são cumulativamente encontradas em 95% dos pacientes com deficiência da enzima de clivagem da glicina.

• 13C teste respiratório de glicina está sendo desenvolvido mas não está disponível atualmente como um teste clínico.

Se você for capaz de confirmar que o paciente tem Hiperglicinemia Não-Cetoética, qual tratamento deve ser initado?

Se for feito um diagnóstico de NKH, deve-se considerar cuidadosamente se algum tratamento deve ser iniciado.

Não há meios eficazes de tratar a encefalopatia glicínica grave.

Existem algumas evidências que sugerem que crianças com mutações que tornam alguma atividade enzimática residual da GCS melhorou o resultado e alcançou diminuição dos níveis de glicina plasmática em comparação aos controles tratados ou não tratados tardiamente quando tratados com benzoato de sódio.

Benzenoato de sódio é dado por via oral. As doses administradas variam de 250mg/kg/dia a 750mg/kg/dia e têm demonstrado reduzir a concentração de glicina plasmática na faixa normal. O tratamento NÃO reduz a concentração de glicina do LCR. Medicamentos de refluxo como inibidores da bomba de protões e antagonistas do H2 levam ao aumento do metabolismo do benzoato e causam a necessidade de uma dosagem mais alta.

N-methyl D-aspartate antagonistas do local receptor também melhoram o resultado quando iniciados precocemente.

Antagonistas do receptor de NMDA como dextrometorfano, cetamina e felbamato têm sido usados.

Dextrometorfano tem mostrado diminuir as convulsões em alguns pacientes. A dose de dextrometorfano varia de 5 a 15mg/kg/dia.

A principal intervenção que deve ocorrer quando há alta suspeita ou confirmação de NKH é uma reunião familiar para discutir a história natural da doença e a opção por medidas paliativas. O aconselhamento genético eficaz é crucial e sensível ao tempo.

Outros tratamentos de longo prazo incluem anti-epilépticos (ácido valpróico deve ser evitado, pois exacerba os sintomas), tubo de gastrostomia para problemas de alimentação, medicamentos anti-refluxo e fisioterapia.

Quais são os efeitos adversos associados a cada opção de tratamento?

NKH é um diagnóstico para o qual a história natural tem sido descrita (Hoover-Fong et al. 2005). Em casos de doença grave qualquer tratamento pode prolongar a morte e dar falsas esperanças. Anti-epilépticos têm uma variedade de efeitos adversos específicos possíveis. O ácido valpróico deve ser especificamente evitado, pois exacerba os sintomas. O dextrometorfano está associado ao AVC. Hipocalcemia é um efeito colateral significativo da administração de benzoato de sódio.

Quais são os possíveis resultados da Hiperglicemia Não-Ceótica?

Na reunião com uma família para discutir a NKH é importante ser explícito a respeito da história natural da doença. Se uma criança sobrevive à apresentação inicial, sua qualidade de vida será pobre, é improvável que as crianças se tornem móveis, crises graves são comuns e problemas de comportamento extremos estão presentes. Além disso; escoliose, problemas de alimentação e retardo mental e espasticidade grave são prováveis.

Crianças com a forma grave da doença, que representa a maioria dos casos, têm um quociente de desenvolvimento <20. Nos casos de doença mais leve, o quociente de desenvolvimento talvez seja maior.

Vinte por cento dos lactentes que se apresentam como neonatos ou durante a infância têm um resultado mais leve.

Patientes com a apresentação neonatal clássica manifestam sintomas nas primeiras horas a dias de vida com letargia progressiva, hipotonia, apnéia e morte na ausência de intervenção agressiva.

Casos graves não atingem marcos de desenvolvimento. As convulsões são a regra e geralmente requerem polifarmácia para se administrar. Outros achados comuns incluem escoliose, disfunção alimentar e espasticidade.

Patientes com formas mais leves de doença nas quais alguma atividade enzimática está presente podem alcançar um quociente de desenvolvimento em algum lugar entre 20-65. Os pacientes podem caminhar, ter linguagem limitada e interagir com os prestadores de cuidados. Numa revisão dos pacientes com NKH apenas 20% das crianças aprenderam a andar e a dizer ou assinar palavras. Esses pacientes também tendem a ser hiperativos. Curiosamente, pacientes com movimentos coreográficos tendem a se sair melhor.

As formas atípicas variam de doença leve, com início a qualquer momento da infância até a idade adulta, a doença grave e implacável com início posterior.

Steiner em 1996 relatou 4 crianças com deficiência intelectual leve e episódios de coréia, paralisia vertical do olhar e delírio apresentando no momento de uma doença febril. Um destes pacientes estava sendo tratado com ácido valpróico, o que se pensava levar à descompensação aguda no paciente relatado.

Doença de início tardio com seqüela debilitante tem sido descrita em vários indivíduos. As manifestações destes indivíduos variaram de atrofia óptica sem convulsões ou comprometimento cognitivo a deficiência intelectual leve a deficiência intelectual grave e convulsões.

O que causa esta doença e com que freqüência ela é?

Em uniões consanguíneas ocorrendo em aldeias árabes em Israel, as mutações em GLDC e AMT são responsáveis pela alta incidência de encefalopatia glicínica.

Como esses patógenos/genes/exposições causam a doença?

Mutações dos genes que compõem o complexo de clivagem da glicina – ou seja, GLDC, AMT e GCSH – podem ter variantes de seqüência ou deleções exônicas e de genes inteiros.

Que complicações você poderia esperar da doença ou do tratamento da doença?

Como declarado anteriormente, o resultado é pobre para pacientes com NKH clássica. Drogas anti-epilépticas podem exacerbar as convulsões.

Existem estudos laboratoriais adicionais disponíveis; mesmo alguns que não estão amplamente disponíveis?

As crianças suspeitas de ter NKH devem ter uma tela metabólica completa incluindo aminoácidos plama, amônia, aminoácidos do LCR, nível de lactato, painel eletrolítico, análise de urina, gás arterial do sangue, urina fresca para sulfitos (avaliando a deficiência de cofator de molibdênio), ácidos oróticos da urina, aminoácidos da urina e ácidos orgânicos da urina. Simultaneamente (o mais próximo possível no tempo) os aminoácidos do LCR e os aminoácidos do plasma são essenciais para fazer um diagnóstico.

Testes de sequência e deleção podem ser enviados após testes bioquímicos revelam o diagnóstico.

Como a Hiperglicemia Não-Ceótica pode ser prevenida?

NKH é herdada de forma autossômica recessiva. Na concepção, cada irmão completo de um indivíduo afetado tem 25% de chance de ser afetado, 50% de chance de ser um portador assintomático e 25% de chance de não ser afetado e não um portador. Uma vez que um irmão em risco é conhecido por não ser afetado, a chance de ele ser um portador é de 2/3. A maioria dos indivíduos com NKH não se reproduzem. Testes de portador e testes pré-natais são possíveis se as mutações causadoras da doença na família forem conhecidas. t2]

Qual é a evidência?

Hamosh, A, Van Hove, J. “Preocupações com a transitoriedade e heterozigocidade na hiperglicemia neonatal”. Ann Neurol. vol. 53. 2003. pp. 685

Hennerman, JB. “Variabilidade clínica na encefalopatia glicínica”. Fut Neurol. vol. 1. 2006. pp. 621-630.

Sener, RN. “Hiperglicinemia não-cetótica: achados de ressonância magnética de difusão”. J Comput Assist Tomogr. vol. 27. 2003. pp. 538-540.

Conversas contínuas sobre etiologia, diagnóstico, tratamento

Existe debate sobre o tratamento e se este deve ser iniciado, dado o mau resultado de pacientes com NKH.

Korman et al. relataram benefício no uso de bloqueadores receptores de NMDA agressivos e benzoato nos primeiros 2 anos de vida para indivíduos com atividade enzimática residual. O benefício é relatado geralmente como um resultado neurodesenvolvido melhorado em comparação aos controles tratados tardiamente.