Inibição da Prostaglandina e Risco Cardiovascular: Talvez o Tempo seja Tudo

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Anti-inflamatórios não-esteróides (AINEs) estão entre os medicamentos mais antigos conhecidos. A casca de salgueiro branco, que contém salicina, tem sido usada para combater febres e dores durante milhares de anos (1). O termo “anti-inflamatório não esteróide” foi cunhado por reumatologistas em 1949 para distinguir a atividade da fenilbutazona da dos glucocorticoides, cujas propriedades anti-inflamatórias no tratamento da artrite haviam sido identificadas recentemente. Este termo passou a ser aplicado a todos os medicamentos do tipo aspirina que eram usados clinicamente como antipiréticos, analgésicos e anti-inflamatórios. Os AINE incluem três tipos distintos: AINE não seletivos (por exemplo, ibuprofeno), inibidores seletivos da ciclo-oxigenase (Coxibs)-2 e AINE não acetilados (por exemplo, salsalato). Os AINEs estão consistentemente entre as drogas mais frequentemente prescritas, e o uso de prescrição representa apenas uma pequena contribuição, dada a sua ampla disponibilidade de venda livre.

Prostaglandinas são responsáveis pela dor e inflamação e medeiam todos os estágios da tumorigenese. Os AINEs bloqueiam a produção de prostaglandinas, inibindo as enzimas Cox, que existem em duas isoformas: a Cox-1 e a Cox-2. Os AINEs variam na sua capacidade relativa de bloquear a cox-1 e a cox-2. Mesmo entre os inibidores seletivos da cox-2, existe uma gama de seletividade da cox-2 (rofecoxib > valdecoxib > celecoxib). Os efeitos biológicos dos AINEs são regidos pela distribuição tecidual das enzimas coxas e receptores prostanóides e pela seletividade do fármaco para a cox-1 versus a cox-2. Como a cox-1 medeia a protecção da mucosa gástrica, os AINE não selectivos (ou seja, os AINE que inibem tanto a cox-1 como a cox-2) podem produzir danos na mucosa do estômago e no duodeno e aumentar a taxa de complicações das úlceras pépticas pré-existentes (2). A vigilância endoscópica de pacientes que utilizam AINEs regularmente mostra uma prevalência de 20% de ulceração gástrica, muitas vezes não associada a dispepsia. Pacientes mais idosos e com história prévia de úlceras gastroduodenais estão em risco especial de complicações graves, incluindo hemorragia gastrointestinal superior e perfuração. Devido à sua especificidade para a isoenzima induzível que não é responsável pela proteção gástrica, os inibidores seletivos da Cox-2 (coxibs) têm uma incidência significativamente reduzida de efeitos colaterais gastrointestinais menores e graves (2). Entretanto, tanto os AINEs seletivos quanto os não seletivos têm sido associados à toxicidade renal e também ao desenvolvimento de hipertensão ou exacerbação da hipertensão existente (3, 4).

Felizmente, agora está claro que a inibição da cox-2 aumenta o risco de eventos trombóticos cardiovasculares, particularmente em indivíduos com histórico preexistente de doença cardiovascular (3, 5). Igualmente preocupante é a crescente suspeita de que os AINEs não-aspirínicos não-seletivos também aumentam o risco de complicações cardiovasculares (6). Um estudo de caso-controle aninhado patrocinado pela Food and Drug Administration da Kaiser Permanente examinou a relação entre o uso de AINEs e o risco cardiovascular usando dados detalhados de prescrição de medicamentos da era pós-coxib (7). O ponto final do estudo medido foi a ocorrência de infarto agudo do miocárdio ou morte cardíaca súbita, e incluiu 8.143 eventos em 2,3 milhões de pessoas-anos de seguimento. Em comparação com usuários remotos de AINE, a razão de chances ajustada para eventos cardiovasculares foi de 1,18 para naproxeno (P = 0,01), 1,69 para diclofenaco (P = 0.06), 1,33 para indometacina (P = 0,005), 1,29 para rofecoxib ≤25 mg/d (P < 0,01), e 3,15 para rofecoxib >25 mg/d (P < 0,01; ref. 7). Em uma revisão da segurança cardiovascular da cox-2-seletiva e não-seletiva do AINE, a Comissão de Medicamentos Humanos do Reino Unido encontrou evidências indicando que o aumento do risco trombótico cardiovascular associado ao diclofenaco não-seletivo do AINE é igual ao da cox-2-seletiva do AINE etoricoxib.4 A alta dose de ibuprofeno (2.400 mg/d) também foi associada ao aumento do risco trombótico.4,5 Os dados observacionais devem ser interpretados com cautela, pois é extremamente difícil considerar todos os confundidores e lidar com os vieses intrínsecos. Em apoio a esses dados, entretanto, dados randomizados e controlados por placebo do ensaio de prevenção antiinflamatória do mal de Alzheimer (ADAPT) encontraram um risco aumentado de toxicidade cardiovascular para aqueles tratados com o naproxeno não-seletivo do AINE (8). Outro estudo controlado por placebo, conduzido por Meyskens et al. (9), examinou a combinação de sulindac com difluorometilornitina em pacientes com alto risco para adenomas colorretais. Este estudo também observou significativamente mais eventos adversos cardiovasculares entre usuários de AINE.

Inflamação crônica, que é mediada por prostaglandinas, é uma característica do desenvolvimento e progressão da aterosclerose (10). Por que, então, a inibição da prostaglandina deve ser mais perigosa do que protetora quando se trata de eventos cardiovasculares agudos? Uma hipótese é que a inibição da prostaglandina é eficaz e segura para a prevenção da aterosclerose, mas uma vez que uma lesão vascular está presente, o tratamento com AINE causa um desequilíbrio na produção de eisocanóides que promove a trombose. Os dados relativos à natureza da trombose associada à AINE são fornecidos pelo trabalho de Fitzgerald e colegas (11, 12). Eles mostraram que a administração de AINEs a voluntários normais diminuiu a excreção urinária da prostaciclina, o eicosanóide responsável pela vasodilatação e inibição da ativação plaquetária. Estudos com animais constataram que a remoção genotípica ou farmacológica da prostaciclina induziu trombose e desestabilizou placas ateroscleróticas existentes (13, 14). Importante, a deficiência de prostaciclina nestes modelos não produziu trombose espontânea, mas exigiu a coexistência de danos endoteliais.

Dados de ensaios clínicos em humanos também suportam a hipótese de que a toxicidade cardiovascular do AINE requer aterosclerose pré-existente. Uma análise de segurança prolongada do Ensaio APC, feita com duração média de tratamento de 2,95 anos, constatou que um histórico basal de doença cardíaca aterosclerótica estava fortemente associado ao risco de toxicidade cardiovascular em pacientes tratados com celecoxib (15). A Análise de Segurança de Ensaios Cruzados patrocinada pela NIH reuniu dados de seis estudos com celecoxib controlado por placebo. A análise adjudicada resultante mostrou que pacientes com o menor risco cardiovascular basal têm um menor risco absoluto para eventos cardiovasculares e também um menor risco relativo para eventos cardiovasculares relacionados com celecoxib (16). Finalmente, o relatório nesta edição de Zell et al. (17) estende esta observação ao sulindac não-seletivo do AINE. Como os estudos maiores que testam o coxibs contra placebo, uma análise de subgrupo deste estudo descobriu que o risco excessivo para eventos cardiovasculares observados em usuários de AINE eram mais comuns em pacientes com histórico de pré-tratamento de doença cardiovascular.

AINE são drogas altamente benéficas cujo uso tanto na artrite crônica quanto na prevenção do câncer é atualmente restrito devido aos efeitos colaterais cardiovasculares reais, mas mal compreendidos. Apesar da significativa atividade antitumoral em pacientes com alto risco de desenvolver câncer colorretal, os AINEs não podem ser recomendados atualmente para a quimioprevenção de rotina de tumores esporádicos. Para pacientes com artrite grave, a American Heart Association recomenda uma estratégia de “cuidados faseados”, advogando o uso de agentes com menor risco teórico para eventos cardiovasculares (6). A recomendação específica é para o uso de aspirina e um inibidor da bomba de prótons, seguido de acetaminofen, salicilatos não acetilados (por exemplo, salsalato), tramadol e analgésicos opióides. Estão excluídos tanto os inibidores seletivos da Cox-2 quanto os AINEs não seletivos. Finalmente, embora o grau de dano causado pelo uso de AINEs em pacientes com doença cardiovascular não possa ser quantificado, este risco de segurança pública não deve ser ignorado.

Antes do surgimento de dados de toxicidade cardiovascular de ensaios de prevenção do câncer, os AINEs foram vistos como potencialmente benéficos em relação à doença cardiovascular. E se este ainda for o caso, desde que os pacientes sejam tratados com AINEs antes e não depois de desenvolverem danos vasculares que possam precipitar a trombose? Por várias razões, os ensaios de quimioprevenção do cancro são capazes de descobrir fenómenos biológicos que são importantes para compreender a saúde em geral e a natureza da doença crónica. Primeiro, eles envolvem estudos relativamente grandes de indivíduos assintomáticos. Em segundo lugar, envolvem populações em estudo com elevado risco de cancro, uma condição que está associada a outras condições inflamatórias crónicas. Finalmente, o risco de câncer também aumenta com a idade, e os indivíduos mais velhos são mais sensíveis à toxicidade associada ao tratamento. Dado o amplo uso de AINS para dor e inflamação e seu potencial significativo para a prevenção de doenças, é imperativo que compreendamos a real natureza dos efeitos colaterais cardiovasculares associados aos AINS. Um primeiro passo razoável e bem apoiado seria um ensaio de três braços de placebo versus um AINE não seletivo, versus um coxib, conduzido em pacientes com alto risco de câncer colorretal, mas com baixo risco de complicações cardiovasculares. Este estudo deve incluir uma população de tratamento e pontos finais de estudo que abordem adequadamente tanto a prevenção do adenoma quanto a segurança cardiovascular.

• Recebido em 8 de dezembro de 2008.
• Aceito 22 de dezembro de 2008.

• ©©2009 American Association for Cancer Research.