A anemia por deficiência de ferro é a forma mais comum de anemia.1 O ferro desempenha um papel fundamental na produção de hemoglobina (Hb) nos glóbulos vermelhos, que permite que os glóbulos vermelhos transportem oxigénio eficazmente para os tecidos do organismo.1,2 A anemia resultante da deficiência de ferro pode causar cansaço, fraqueza e falta de ar.2 Se não for tratada, a anemia por deficiência de ferro pode tornar-se grave e levar a problemas cardíacos, incluindo batimentos cardíacos rápidos ou irregulares, o que pode subsequentemente levar a um aumento do coração ou insuficiência cardíaca.2
Anemia por deficiência de ferro é mais comum em mulheres com ciclos menstruais pesados; mulheres que estão grávidas, amamentando ou que deram à luz recentemente; pessoas que foram submetidas a cirurgia ou trauma físico; pessoas com úlceras pépticas ou doenças gastrointestinais, incluindo doença celíaca, colite ulcerativa ou doença de Crohn; e vegetarianos e outros indivíduos cujas dietas excluem alimentos ricos em ferro.3 Pacientes que estão recebendo anticoagulantes e aqueles que têm insuficiência renal, especialmente aqueles em diálise, têm um risco aumentado de anemia por deficiência de ferro.4
Pequipas se a causa da deficiência de ferro puder ser identificada e tratada, geralmente é necessário tratar o paciente com ferro medicinal até que a deficiência seja corrigida e os níveis de ferro do corpo sejam restaurados.3 As terapias incluem terapia com ferro oral e terapia com ferro intravenoso (IV). A ferroterapia intravenosa pode ser necessária para tratar a anemia por deficiência de ferro em pacientes com deficiência grave de ferro ou perda crônica de sangue, naqueles que não toleram o ferro oral, naqueles que não absorvem bem o ferro, naqueles que têm insuficiência renal (especialmente aqueles em diálise) ou naqueles que estão recebendo eritropoietina suplementar.3,4
Nos Estados Unidos, mais de 26 milhões de pessoas têm doença renal crônica (DRC).5 A anemia é comum em pacientes com DRC, e a deficiência de ferro é a causa mais comum de anemia nesses pacientes.6 Em pacientes com CKD, a anemia está associada ao aumento da morbidade e mortalidade,7 diminuição da qualidade de vida relacionada à saúde e custos consideráveis com a saúde8 (Tabela 1).
IV o ferro está disponível em diversas preparações, incluindo dextrano de ferro (formulações de alto peso molecular e baixo peso molecular), sacarose de ferro, gluconato férrico, ferumoxitol e carboximaltose férrica.9,10 A terapia com ferro intravenoso demonstrou aumentar os níveis de Hb e reabastecer as reservas de ferro.11 Como coadjuvante da terapia com agente estimulante da eritropoiese (ESA), a terapia com ferro intravenoso tornou-se a pedra angular para optimizar o estado de Hb e reduzir as necessidades de dosagem de ESA.9 De fato, a suplementação com ferro intravenoso demonstrou reduzir o uso de ESA em 19% a 70%.12
Uma análise econômica dos beneficiários do Medicare com estágio 3 ou 4 de CKD e anemia mostrou que os pacientes que não foram tratados com ferro intravenoso ou com ESA tiveram taxas significativamente mais altas de hospitalização, internações em unidades de enfermagem especializadas e mortalidade do que os pacientes que receberam tratamento com ferro intravenoso ou um ESA.8 Além disso, os custos totais de saúde foram mais elevados para os pacientes que não receberam ferro intravenoso ou ESA.8 No ano subsequente ao trimestre índice, os pacientes com CKD e anemia que não receberam ferro intravenoso ou ESA no trimestre índice incorreram em custos de saúde significativamente mais elevados.
Em julho de 2013, a injeção de carboximaltose férrica (Injectafer; American Regent) foi aprovada pela US Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento da anemia por deficiência de ferro em pacientes adultos com resposta insatisfatória ao ferro oral ou que são intolerantes ao ferro oral e em pacientes adultos que têm CKD não dependente de diálise.10,13
Injectafer é a primeira terapia com ferro nãodextran IV a receber aprovação do FDA para o tratamento da anemia por deficiência de ferro em um grupo diverso de pacientes com essa condição, independentemente da causa subjacente.14
Mecanismo de ação
Carboximaltose férrica é um hidróxido de ferro coloidal (III) em complexo com carboximaltose, um polímero de carboidrato que libera ferro.13
Dose
Carboximaltose férrica está disponível como um frasco de 750 mg de ferro/15 ml de uso único. Para pacientes com 50 kg ou mais, a carboximaltose férrica é administrada em 2 doses, separadas por pelo menos 7 dias. Cada dose é administrada em 750 mg, para uma dose cumulativa total de 1500 mg de ferro por via. Para pacientes com peso inferior a 50 kg (110 lb), a carboximaltose férrica é administrada em 2 doses, separadas por pelo menos 7 dias; cada dose é administrada como 15 mg por quilograma de peso corporal.13
O tratamento com carboximaltose férrica pode ser repetido se a anemia por deficiência de ferro se repetir.13
Estudos Clínicos
A segurança e eficácia da injeção de carboximaltose férrica foram avaliadas em 1775 pacientes com anemia por deficiência de ferro em 2 ensaios clínicos aleatórios, abertos e controlados (ensaio 1 e ensaio 2). Em ambos os estudos, a carboximaltose férrica foi administrada na dose de 15 mg por quilograma de peso corporal, até uma dose máxima única de 750 mg de ferro em 2 ocasiões, separados por pelo menos 7 dias, até uma dose cumulativa de 1500 mg de ferro.13
Trial 1: Anemia por deficiência de ferro em pacientes intolerantes ou com resposta insatisfatória ao ferro oral
Trial 1 foi um estudo clínico randomizado, aberto e controlado de pacientes com anemia por deficiência de ferro que tiveram resposta insatisfatória ao ferro oral (coorte 1) ou que eram intolerantes ao ferro oral (coorte 2) durante o período de 14 dias de administração de ferro oral. Os critérios de inclusão antes da randomização incluíram Hb <12 g/dL, ferritina ≤100 ng/mL, ou ferritina ≤300 ng/mL quando a saturação da transferrina foi ≤30%. Os pacientes da coorte 1 foram randomizados para receber carboximaltose férrica ou ferro oral por mais 14 dias. Os pacientes da coorte 2 foram randomizados para receberem carboximaltose férrica ou outro ferro IV por padrão de tratamento (90% dos pacientes receberam sacarose férrica).13
Neste estudo, a idade média dos pacientes foi de 43 anos (variação, 18-94 anos). As principais etiologias da anemia por deficiência de ferro foram sangramento uterino pesado (47%) e distúrbios gastrointestinais (17%).
Tabela 2 lista a variação da Hb do valor basal para o valor mais alto por dia 35 ou por tempo de intervenção. No 35º dia, pacientes que receberam carboximaltose férrica apresentaram aumentos da linha de base em ferritina média (264,2 ± 224,2 ng/mL na coorte 1 e 218,2 ± 211,4 ng/mL na coorte 2), bem como a saturação de transferrina (13% ± 16% na coorte 1 e 20% ± 15% na coorte 2).13
Trial 2: Anemia por deficiência de ferro em pacientes com CKD não dependente de diálise
Trial 2 foi um estudo clínico randomizado, aberto e controlado em pacientes com CKD não dependente de diálise. Os critérios de inclusão incluíram Hb ≤11.5 g/dL, ferritina ≤100 ng/mL, ou ferritina ≤300 ng/mL quando a saturação da transferrina foi ≤30%. Os pacientes do estudo foram randomizados para receberem injeção de carboximaltose férrica ou injeção de sacarose de ferro, USP (Venofer).13
A idade média dos pacientes deste estudo foi 67 anos (variação, 19-96 anos).
A linha de base e a mudança na Hb da linha de base para o valor mais alto entre a linha de base e o dia 56 ou o momento da intervenção são mostrados na Tabela 3. No 56º dia, pacientes tratados com carboximaltose férrica apresentaram aumentos da linha de base em ferritina média (734,7 ± 337,8 ng/mL), e saturação da transferrina (30% ± 17%).13
Reações adversas
Nos 2 ensaios clínicos aleatórios, um total de 1775 pacientes foram expostos à injeção de carboximaltose férrica, na dose de 15 mg/kg de peso corporal, e até uma dose única máxima de 750 mg de ferro em 2 ocasiões, separados por pelo menos 7 dias, para uma dose cumulativa de 1500 mg de ferro.
As reações adversas relatadas por ≥1% dos pacientes são mostradas na Tabela 4.
As reações adversas mais comuns (≥2%) associadas à carboximaltose férrica são náusea, hipertensão, rubor, hipofosfatemia e tonturas.13
Aviso e Precauções
Não foram realizados estudos de interação medicamentosa formal com carboximaltose férrica.13
Contra-indicações. A carboximaltose férrica está contra-indicada em pacientes hipersensíveis à carboximaltose férrica ou a qualquer um de seus componentes inativos.13
Reações de hipersensibilidade. Reações de hipersensibilidade sérias, incluindo reações do tipo anafilática, algumas das quais foram fatais e ameaçadoras de vida, foram relatadas em pacientes que receberam carboximaltose férrica. Os pacientes podem apresentar choque, hipotensão clinicamente significativa, perda de consciência e/ou colapso. Os pacientes devem ser monitorados para sinais e sintomas de hipersensibilidade durante e após a administração de carboximaltose férrica por pelo menos 30 minutos e até que fiquem clinicamente estáveis após a conclusão da infusão. A carboximaltose férrica só deve ser administrada quando o pessoal e as terapias estiverem imediatamente disponíveis para o tratamento de reacções de hipersensibilidade graves.13
Hipertensão arterial. A hipertensão foi relatada em 3,8% dos pacientes em 2 ensaios clínicos. Elevações transitórias na pressão arterial sistólica, às vezes ocorrendo com rubor facial, tontura ou náusea, foram observadas em 6% dos pacientes nestes 2 estudos. Essas elevações geralmente ocorreram imediatamente após a dosagem e foram resolvidas em 30 minutos. Os pacientes devem ser monitorados para sinais e sintomas de hipertensão após cada injeção de carboximaltose férrica.13
Alterações no teste laboratorial. Nas 24 horas após a administração da carboximaltose férrica, os ensaios laboratoriais podem superestimar o ferro sérico e o ferro ligado à transferrina, medindo também o ferro na carboximaltose férrica.13
Mães amamentadoras. Deve-se ter cuidado ao administrar carboximaltose férrica a uma gestante.13
Gravidez. Estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas não foram realizados. A carboximaltose férrica só deve ser usada durante a gravidez se o seu potencial benefício justificar o risco potencial para o feto.
O uso pediátrico. A segurança e a eficácia da carboximaltose férrica não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.13
Conclusão
A aprovação do Injectafer pelo FDA, uma terapia com ferro não contendo índices, oferece uma nova opção de tratamento intravenoso para pacientes com anemia por deficiência de ferro que não podem usar ferro oral, aqueles que têm uma resposta insatisfatória a ele ou aqueles que têm CKD não dependente de diálise.
A aprovação da injeção de carboximaltose férrica pelo FDA foi baseada em 2 grandes estudos clínicos controlados e randomizados de mais de 3500 pacientes (1775 dos quais foram tratados com injeção de carboximaltose férrica). As reacções adversas mais comuns (≥2%) associadas à carboximaltose férrica são náuseas, hipertensão, rubor, hipofosfatemia e tonturas.
- MedlinePlus. Anemia por deficiência de ferro. Atualizado em 3 de março de 2013. www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000584.htm. Acessado em 8 de novembro de 2013.
- Pessoal da Clínica Mayo. Anemia por deficiência de ferro. 4 de março de 2011. www.mayoclinic.com/health/irondeficiency-anemia/DS00323. Acessado em 7 de novembro de 2013.
- Sociedade Americana de Hematologia. Anemia por deficiência de ferro. www.hematology.org/patients/blood-disorders/anemia/5263.aspx. Acessado em 11 de novembro de 2013.
- Clínica Cleveland. Suplementação com ferro intravenoso. Revisado em 1º de março de 2010. http://my.clevelandclinic.org/disorders/anemia/hic_intravenous_iron_supplementation. aspx. Acessado em 11 de novembro de 2013.
- Coresh J, Selvin E, Stevens LA, et al. Prevalência de doença renal crônica nos Estados Unidos. JAMA. 2007;298:2038-2047.
- Gotloib L, Silverberg D, Fudin R, Shostak A. A deficiência de ferro é uma causa comum de anemia na doença renal crônica e pode freqüentemente ser corrigida com ferro intravenoso. J Nephrol. 2006;19:161-167,
- Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI); National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Anemia in Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis. 2006;47(5 suppl 3):S1-S146.
- Knight TG, Ryan K, Schaefer CP, et al. Clinical and economic outcomes in Medicare beneficiaries with stage 3 or stage 4 chronic kidney disease and anemia: the role of intravenous iron therapy. J Manag Care Pharm. 2010;16:605-615.
- Krikorian S, Shafai G, Shamim K. Manejando a anemia por deficiência de ferro da CKD com ferro intravenoso. US Pharm. 2013;38:22-26.
- Brooks M. FDA aprova Injectafer para anemia por deficiência de ferro. Medscape Medical News. 1 de agosto de 2013. www.medscape.com/viewarticle/808800. Acesso em 4 de novembro de 2013.
- Van Wyck DB, Roppolo M, Martinez CO, et al; para o Grupo de Ensaios Clínicos da Sacarose de Ferro (Venofer) dos Estados Unidos. Um estudo randomizado e controlado comparando a sacarose IV com o ferro oral em pacientes anêmicos com CKD não dependente de diálise. Kidney Int. 2005; 68:2846-2856.
- Shander A, Spence RK, Auerbach M. A terapia com ferro endovenoso pode atender às necessidades não atendidas criadas pelas novas restrições aos agentes estimulantes eritropoiéticos? Transfusão. 2010;50:719-732.
- Injectafer (injecção de carboxymaltose férrica) . Shirley, NY: American Regent, Inc.; 2013.
- Vifor Pharma. Injectafer recebe aprovação da FDA dos EUA para o tratamento da anemia por deficiência de ferro. Comunicado de imprensa. 26 de julho de 2013. www.viforpharma.com/en/Media/media releases/2013/20130726_injectafer-us-aprovação.php. Acessado em 11 de novembro de 2013