Irisin a Novel Metabolic Biomarker: Conhecimento Presente e Orientações Futuras

Abstract

A crescente prevalência de doenças crónicas, tais como diabetes tipo 2 e doenças cardiovasculares devido ao excesso de massa gorda, tem sido descrita. Nos últimos anos, a função/disfunção muscular tem se tornado relevante na homeostase metabólica. A irisina foi descrita como um myokine induzido pelo exercício. É o produto da clivagem da proteína da membrana tipo I codificada pelo domínio da fibronectina tipo III que contém o gene 5 (FNDC5). A principal função benéfica atribuível à irisina é a mudança do tecido adiposo subcutâneo e visceral em tecido adiposo marrom, com conseqüente aumento da termogênese. A irisina também tem sido descrita como um hormônio que pode ter um papel fundamental na homeostase da glicose. A forma como ocorre a associação da diabetes tipo 2 com a obesidade não é totalmente compreendida. Nos últimos anos, foram descritas as possíveis vias através das quais a irisina poderia interagir com outros órgãos, como o cérebro ou osso. O presente trabalho pretende rever os novos achados e possíveis novas direções na pesquisa da irisina.

1. Introdução

Obesidade é um problema de saúde presente nos países desenvolvidos e em desenvolvimento . A resistência à insulina tem sido considerada a ligação entre obesidade e doenças degenerativas crônicas . A crescente prevalência de doenças crónicas como a diabetes tipo 2 e doenças cardiovasculares devido ao excesso de massa gorda tem sido descrita . Durante a última década, a maioria dos esforços de investigação relacionados com as doenças metabólicas tem-se concentrado no tecido adiposo e no seu papel na inflamação crónica . Recentemente, a função ou disfunção muscular tornou-se relevante na homeostase metabólica. Como tem sido proposto anteriormente para o tecido intestinal e adiposo, o músculo esquelético pode ser considerado um órgão endócrino, capaz de secretar hormônios chamados myokines , destacando seu papel muscular na captação de glicose pós-prandial e no metabolismo lipídico .

2. Irisina: A Novel Molecule

O primeiro relatório sobre a irisina foi publicado em 2012 pela Bostrom na Universidade de Harvard. Irisina foi descrita como uma mioquina induzida por exercício com uma estrutura peptídeo de 112 aminoácidos . A irisina é o produto da clivagem da proteína da membrana tipo I codificada por fibronectina tipo III, contendo 5 genes (FNDC5) . Especificamente, a estrutura FNDC5 consiste em um peptídeo sinalizador de 29 aminoácidos, um domínio de 94 aminoácidos e um C-terminal, que é considerado o local de realização da lise antes de ser segregado em circulação como irisina. Esta molécula tem sido descrita em outros mamíferos, nos quais pode ter funções e estrutura muito semelhantes; por exemplo, tem uma semelhança de 100% entre ratos e humanos .

Irisina é secretada principalmente no músculo esquelético, especialmente no perimísio, endomísio e partes nucleares, embora tecido adiposo, pâncreas, glândulas sebáceas e músculo cardíaco tenham sido identificados como tecidos secretores. Foi encontrada imunoreatividade da irisina em glândulas salivares, ovários, testículos, reto, artérias intracranianas, língua, nervo óptico, estômago, células neuronais e glândulas sudoríparas .

Uma das funções mais importantes da irisina é a possível regulação da termogênese. Vaughan et al. pesquisaram este processo in vitro em músculo. A irisina atua para aumentar a expressão do receptor ativado pelo peroxisoma ɣ e seu coactivador-1α (PGC-1α), que por sua vez estimula a manifestação de fatores intracelulares com funções específicas na biogênese mitocondrial, como a proteína mRNA 1 de desacoplamento mitocondrial (UCP1) . Zhang et al. realizaram experimentos para elucidar os mecanismos moleculares da irisina, descobrindo que o tratamento com r-irisina eleva a UCP1 através do aumento da fosforilação da proteína quinase ativada por mitógeno p38 (p38 MAPK) e das quinases regulatórias . Desta forma, a irisina é proposta como um hormônio capaz de aumentar o gasto energético, promover a perda de peso e diminuir a resistência à insulina produzida pela dieta .

A medição da irisina é realizada por ensaios imunoenzimáticos ligados a enzimas no plasma ou soro (ELISA) ou pela expressão de Fndc5 mRNA . Segundo Huh et al., em músculo, também há expressão no pericárdio, reto e coração e também pode ser encontrada no rim, fígado, pulmões e tecido adiposo . A validação de ambos os testes foi debatida por Albrecht et al., após analisar os diferentes anticorpos policlonais disponíveis no mercado para medir a concentração de irisina e a expressão do mRNA FNDC5 . Em contraste, Jedrychowski et al. desenvolveram um método para a quantificação da irisina utilizando a técnica da espectrometria de massa em tandem, verificando a existência da irisina, tornando possível quantificá-la com maior precisão e, além disso, demonstrar que a irisina está presente em concentrações semelhantes ou até mais elevadas que hormônios como insulina, resistina e leptina .

3. Irisina e Exercício

Supõe-se que as mioquininas protetoras sejam secretadas sobre a contração muscular, e esta pode ser a possível ligação entre exercício e proteção contra doenças crônicas e a possível relação destas doenças com a inatividade física . É bem conhecido que os estilos de vida fisicamente ativos são protetores contra T2DM, doenças cardiovasculares, câncer, demência e depressão . Como a irisina é uma mioquina que participa de processos benéficos atribuídos ao exercício e à contração muscular, investigações que a relacionam com diferentes tipos de exercício físico têm sido realizadas, sem resultados conclusivos, no entanto .

Um dos primeiros estudos sobre seres humanos foi publicado por Steward et al. (2012); correlacionaram as expressões dos genes FNDC5 e PGC-1α com o desempenho aeróbico medido através do consumo máximo de oxigênio (VO2máx) e das trocas gasosas (VE/Vco2) em 24 homens adultos com insuficiência cardíaca e intolerância ao exercício atribuído aos sintomas e distúrbios músculo-esqueléticos característicos da doença. Uma correlação positiva e estatisticamente significativa entre os genes PGC-1α e FNDC5 e a capacidade aeróbica tem sido relatada, o que é consistente com os do artigo publicado por Bostrom et al. .

Kim et al. relatam uma correlação positiva entre a irisina e a melhora da força de pressão manual e a força isocinética das pernas em mulheres idosas após um programa de exercícios de resistência de 12 semanas. Os autores acima propõem a irisina como um hormônio que previne a diminuição da função muscular associada à idade avançada .

Outros estudos mostram associações inversas . Kerstholt et al. mediram a condição física por meio de um teste de exercício cardiopulmonar com um cicloergômetro. O estudo incluiu uma amostra de 740 homens e mulheres adultos alemães, encontrando associações inversas em homens entre a concentração de irisina e o pico de consumo de oxigênio, definido como a média do VO2 mais alto durante 10 segundos do último minuto do exercício, bem como a potência máxima, em watts, mantida nos últimos 20 segundos; em contraste, nas mulheres, a associação foi positiva, atribuindo esses resultados às diferenças sexuais . Além disso, Scalzo et al. realizaram um estudo de intervenção para medir as mudanças no cálculo da irisina e na expressão do gene FNDC5 após nove sessões de treinamento em intervalos de alta intensidade, durante um período de três semanas. Foram encontradas associações opostas em mulheres e homens, adjudicando essas discrepâncias à transcrição e tradução do FNDC5, produção e secreção da irisina, composição corporal, tolerância ao exercício e o papel dos hormônios sexuais .

Por outro lado, Norheim et al. mostram a ausência de efeitos a longo prazo na mudança do tecido adiposo, avaliados através da expressão da UCP1; apesar disso, ainda encontraram correlações positivas entre FNDC5 e PGC-1α mRNA, acompanhadas pela diminuição da irisina circulante após a conclusão dos exercícios de resistência crônica e de força por 12 semanas. Entretanto, neste mesmo estudo, foi relatado um aumento na concentração de irisina após extenuante exercício, com diminuição após 2 horas, sem aumento do mRNA FNDC5. O aumento da irisina em resposta ao exercício extenuante também foi documentado por Huh et al. que relataram uma diminuição 30 minutos após o final do exercício, sem encontrar efeitos após um programa de 8 semanas de treinamento, atribuindo o possível efeito curto da irisina à restauração da homeostase do trifosfato de adenosina (ATP), e uma vez alcançado, ele diminui para concentrações basais .

4. Irisina e Diabetes Tipo 2

Devido ao aumento da prevalência de doenças metabólicas relacionadas à obesidade, incluindo o T2DM, muitos biomarcadores metabólicos têm sido estudados como possíveis reguladores da homeostase da glicose .

Desde que Bostrom et al. se propõem a explorar os usos clínicos da irisina no tratamento da obesidade e da diabetes, com base no fato de que a expressão da irisina melhora a tolerância à glicose e diminui a insulina em jejum em ratos , pesquisadores de todo o mundo começaram a estudar a ligação entre a irisina e a DM.

A maioria dos estudos publicados mostra a diminuição das concentrações de irisina em pacientes com T2DM, independentemente do momento do diagnóstico e se estão sendo submetidos a algum tratamento e ainda menor concentração na presença de complicações de T2DM . Choi et al. encontraram concentrações decrescentes de irisina em adultos com T2DM recém-diagnosticado em comparação àqueles com tolerância à glicose normal, mostrando associações inversas estatisticamente significativas entre o desenvolvimento da irisina e do T2DM . Da mesma forma, Liu e colegas encontraram diminuição significativa das concentrações de irisina em adultos com T2DM independentemente da idade, sexo e IMC, associando seus achados à deterioração da expressão da PGC-1α em indivíduos com T2DM .

Outros estudos mostraram efeitos contraditórios, o que sugere que a irisina em pacientes com T2DM é regulada por diferentes fatores corporais, como glicose e ácidos graxos. Kurdiova et al. realizaram um estudo in vivo e in vitro, encontrando efeitos opostos em cada um deles; no estudo in vivo, a irisina e o mRNA de FNDC5 no músculo esquelético e tecido adiposo mostraram estar diminuídos, embora os miotubos do estudo in vitro tivessem uma maior expressão de FNDC5 . Uma minoria dos estudos indica a falta de associação entre a irisina e o T2DM .

Entre os aspectos clínicos relevantes em pacientes com T2DM estão a prevenção e o desenvolvimento de nefropatia diabética, pois são as principais causas de doença renal em fase terminal. Liu et al. encontraram níveis significativamente reduzidos de irisina em pacientes com T2DM e insuficiência renal, especialmente no estágio 5 da doença renal crônica, sem encontrar associações com outros biomarcadores da nefropatia, atribuindo seus resultados ao desperdício muscular, resistência à insulina e alterações no metabolismo energético relacionadas à doença renal, além da associação negativa produzida pelas toxinas urêmicas na expressão de FNDC5 .

Irisina tem se mostrado decrescente em pessoas com T2DM e complicações macrovasculares, como doença arterial coronária e doença vascular e cardiovascular periférica, em comparação com pacientes sem complicações macrovasculares, propondo esta miosina como possível marcador de doença macrovascular em pessoas com T2DM .

Dando em conta os diferentes tipos de DM, Ebert et al. publicaram um dos primeiros artigos associando diabetes gestacional (DG) à irisina; entre seus principais resultados, mostraram que, durante a gravidez, não há diferenças na concentração de irisina nos grupos de mulheres com DG e gestantes saudáveis; a irisina foi significativamente maior no grupo de mulheres com DG. Os autores também encontraram uma associação positiva da insulina de jejum com a irisina em mulheres com GD, atribuindo seus achados à possível compensação da irisina para combater a resistência à insulina e limitar seus efeitos metabólicos e vasculares adversos, assim como uma provável resistência à irisina. Em consonância com o estudo anterior, Piya et al. descrevem concentrações significativamente menores de irisina em mulheres não obesas sem diagnóstico de GD em comparação com aquelas com GD e IMC superior a 30 kg/m2; este achado só foi mostrado após o ajuste dos dados para IMC, lipídios séricos e glicose, sendo a conclusão dos autores a possível resistência à irisina . Apesar disso, há evidências que mostram concentrações significativamente menores de irisina em mulheres com GD, o que atribui esses resultados aos possíveis danos na expressão de PGC-1α e função muscular em mulheres com GD .

5. Irisina e Diabetes tipo 1

Pesquisa em pacientes com diabetes tipo 1 tem sido descrita, e as evidências também não são claras. T1DM é um distúrbio multifactorial que é causado pela destruição de células pancreáticas β e que envolve numerosos factores genéticos e ambientais . Os dados relativos à concentração sérica de irisina ainda são controversos. Faienza et al. relataram aumento dos níveis de irisina em crianças e adolescentes T1DM em comparação aos pacientes controle, e também pesquisaram a correlação entre a irisina e o metabolismo ósseo. Esses autores encontraram uma correlação negativa entre HbA1c e vitamina D em pacientes com T1DM, enquanto uma correlação positiva foi encontrada com a densidade mineral óssea e marcadores de remoldagem óssea avaliados pelo escore BTT-Z e osteocalcina, respectivamente. Seus resultados evidenciaram que em crianças e adolescentes T1DM em infusão contínua de insulina subcutânea, níveis elevados de irisina previram um melhor controle metabólico e a possível associação através da irisina de um melhor controle glicêmico e saúde óssea .

Ates et al. examinaram a relação dos níveis de irisina e auto-imunidade em adultos T1DM. Encontraram maiores concentrações de irisina em pacientes T1DM em comparação ao grupo controle; ao contrário dos resultados de Faienza et al., esta pesquisa relatou uma correlação positiva entre irisina e HbA1c e ácido glutâmico descarboxilase (anti-GAD). Nesta pesquisa, em pacientes positivos com anti-GAD- e anti-células de ilhotas (ICA-), foram encontrados níveis de irisina superiores aos de pacientes negativos .

Recentemente, a betatrofina tem sido descrita como um hormônio secretado pelo fígado e tecido adiposo com a capacidade de melhorar o controle metabólico em camundongos, induzindo a proliferação celular β em resposta à resistência à insulina. Espes et al. caracterizaram os níveis de irisina na diabetes tipo 1 e investigaram uma potencial correlação com a betatrofina em indivíduos com T1DM e controles saudáveis. Eles relataram aumento dos níveis circulantes de irisina em pacientes com T1DM em comparação com controles saudáveis, e os níveis de irisina foram mais altos em mulheres com T1DM. Foi observada uma correlação positiva entre a irisina e a betatrofina total, mas não a betatrofina total, e os autores sugerem que a razão para isso podem ser as diferenças na regulação proteolítica da betatrofina entre os indivíduos. Em mulheres com T1DM, foi observada uma correlação negativa entre as necessidades de irisina e insulina; entretanto, não houve correlação com glicose ou HbA1c .

6. Irisina e Índice de Massa Corporal

Irisina também tem sido relacionada a diferentes parâmetros antropométricos e composição corporal, encontrando discrepâncias em diferentes estudos .

Num estudo realizado na Espanha, Pardo et al. encontraram uma maior concentração de irisina circulante em pessoas obesas em comparação com indivíduos com peso normal e anorexia, reflectindo uma correlação positiva estatisticamente significativa entre a percentagem de massa gorda e a irisina, bem como uma correlação negativa com a massa livre de gordura . Neste estudo, os diferentes tipos de tecido adiposo são propostos como fatores importantes na secreção da irisina, especialmente em condições de obesidade; também, este estudo apóia a teoria de uma possível resistência à irisina . Consistentes com o estudo anteriormente mencionado, Yan et al. encontraram uma correlação negativa, embora não estatisticamente significativa (p=0,051), entre a quantidade de massa muscular e a concentração de irisina em chineses com obesidade .

As no que diz respeito à circunferência da cintura, como indicador de adiposidade visceral, no mesmo estudo de Yan et al, mostra-se que a concentração de irisina diminui à medida que aumenta a circunferência da cintura, a circunferência do quadril e a relação A/G .

7. Irisina e Síndrome Metabólica

A síndrome metabólica é um conjunto de condições que incluem obesidade abdominal, dislipidemia, hipertensão arterial, resistência à insulina e aumento do risco de trombose. A condição subjacente é a resistência à insulina , que produz alterações no tecido adiposo e no músculo esquelético que diminuem a absorção de glicose, resultando em hiperglicemia. A irisina é um hormônio que tem a capacidade de ativar alterações benéficas no tecido adiposo que melhoram a atividade muscular; portanto, aumentos moderados na irisina produzem uma melhora na resistência insulínica induzida por uma dieta. Entretanto, estudos mostram que a irisina está associada a biomarcadores metabólicos somente em pacientes não-diabéticos .

Investigações mostram correlações negativas entre glicose e metabolismo da irisina . Em um estudo em adultos chineses obesos, verificou-se que a diminuição da irisina está associada a um risco aumentado de apresentar síndrome metabólica e hiperglicemia, considerando-a como protetora contra a resistência à insulina, pois apresenta associações negativas com insulina em jejum e hemoglobina glicosilada. Isto também foi demonstrado em outras populações e faixas etárias; é o caso do estudo de Al-Daghri et al. em crianças sauditas em idade escolar para as quais foram observadas correlações negativas com glicose de jejum e HOMA-IR .

Conversamente, existem associações positivas entre a irisina e a concentração de insulina, glicose de jejum e HOMA-IR . Pardo et al. determinaram uma correlação em mulheres com anorexia nervosa, peso normal e obesidade , enquanto Fukushima et al. basearam seus achados em seu estudo de homens e mulheres adultos obesos . Outras investigações, além de encontrar associações positivas com os componentes da síndrome metabólica, também revelam uma diminuição da adiponectina . Park et al. conduziram um estudo com pessoas com e sem síndrome metabólica, demonstrando que o grupo de pessoas com SM tinha maiores concentrações de irisina e menor adiponectina, associando o aumento da irisina a uma maior quantidade de gordura e massa magra durante a obesidade, bem como o possível papel compensatório da irisina ou resistência à mesma . Além disso, Huh et al. consideram que a irisinemia é devida à deterioração da sensibilidade à insulina e do metabolismo lipídico e glicolítico, considerando um possível mecanismo de feedback entre a irisina e a adiponectina para aumentar o consumo de energia nos adipócitos .

Por outro lado, há evidências que apontam para a ausência de diferenças significativas na concentração de irisina quando comparada em grupos adultos com peso normal, excesso de peso e obesidade, com estado de saúde adequado, bem como a presença de dislipidemia e T2DM .

Em um estudo de Zhang et al, foi constatado que a administração periférica de irisina em camundongos reduz a pressão arterial e é proposta como a ligação entre cérebro, músculo esquelético, tecido adiposo e sistema cardiovascular conectados entre si para modular o gasto energético e as funções cardiovasculares .

8. Irisina e Gênero

Dependente do sexo, menores concentrações de irisina circulante estão presentes em homens com obesidade e sem doenças degenerativas crônicas do que em mulheres , e isto apresenta um possível mecanismo de secretoria da irisina relacionado à distribuição de gordura corporal das próprias mulheres e às possíveis implicações de hormônios anabólicos como o estradiol, que favorece o aumento da massa muscular e tem sido positivamente associado à irisina em mulheres de meia idade, independentemente do IMC .

9. Irisina e Sistema Cardiovascular

A presença da síndrome metabólica duplica o risco de doenças cardiovasculares (DCV), como doença coronariana e acidente vascular cerebral. Levando em conta a reversibilidade dos componentes da síndrome metabólica, a DCV tem um potencial evitável principalmente através do controle de peso .

Existem estudos que relacionam a DCV com a irisina; Aronis et al. pesquisaram a irisina como preditor da síndrome coronariana aguda em pessoas saudáveis, sem encontrar resultados conclusivos; no entanto, neste mesmo estudo, foi demonstrado que a irisina é um hormônio que prediz eventos coronarianos adversos em pacientes com doenças coronarianas em tratamento com intervenções percutâneas. Desta forma, a diminuição das concentrações de irisina nesta população tem uma sobrevida livre de 12 meses após intervenção coronariana percutânea .

Irisina tem sido proposta como prevenção e terapia para doenças vasculares . Diferentes estudos sugerem que a fosforilação da via de sinalização da ERK é um dos mecanismos moleculares da ação da irisina . Os mecanismos pelos quais a função endotelial está ligada à irisina têm sido estudados in vitro por Song et al. que administraram diferentes concentrações de irisina em células endoteliais do cordão umbilical humano (HUVEC), observando que a administração de 20 nM aumenta significativamente a proliferação de células endoteliais através da via extracelular de sinalização quinase (ERK). Neste mesmo estudo, observou-se que, na mesma dose de irisina, a apoptose induzida por altas concentrações de glicose diminui. Outros estudos demonstram efeitos proangiogênicos da irisina nas doses de 10 nM a 20 nM, especificamente no processo de migração celular e estimulação das estruturas capilares do HUVEC danificadas em estudos in vitro, associando o aumento da expressão de metaloproteinases (MMPs), especificamente MMP-2 e MMP-9, além de proteger as células endoteliais in vivo com a ativação da via de sinalização ERK .

10. Irisina e Câncer

O exercício físico é um fator protetor contra o câncer, e em pessoas com diagnóstico oncológico, reduz toxicidade adversa e a probabilidade de recidiva ou morte após iniciar tratamentos antineoplásicos e melhora sua qualidade de vida, embora os mecanismos destes ainda não sejam efeitos benéficos claros. No entanto, antes da descoberta da irisina, Hojman et al. relataram que a miosina secretada durante o exercício poderia inibir o crescimento de células com câncer de mama. Portanto, foram realizados diferentes estudos com o objetivo de encontrar a ligação entre a irisina e o desenvolvimento de tumores malignos sem encontrar resultados conclusivos . Moon e Mantzoros relataram a ausência de efeitos sobre a proliferação celular e o potencial maligno das linhas celulares de câncer de tiróide, esôfago, endometria e cólon após serem tratados in vitro com diferentes doses de irisina . Por outro lado, Gannon et al. revelaram a capacidade da irisina de diminuir o número de células mamárias malignas através da indução da apoptose, além de diminuir a viabilidade e migração dessas células, e a irisina sensibiliza as células mamárias malignas para tratamentos quimioterápicos como a doxorubicina, diminuindo a absorção de drogas, sem alterar as células não malignas; portanto, poderia ser útil no tratamento adjuvante de algumas neoplasias. Especificamente, no câncer de mama, foram encontrados níveis significativamente menores de irisina em mulheres que sofrem da doença em comparação com mulheres saudáveis, relatando que o aumento em uma unidade de irisina diminui a probabilidade de câncer de mama em 90%, e é proposto como um possível biomarcador com grande potencial para a detecção desta doença .

11. Irisina e Metabolismo Ósseo

A prática de exercício físico é uma medida para manter o equilíbrio na formação e reabsorção óssea e prevenir doenças como a osteoporose e problemas de metabolismo ósseo . Não só foi descrita uma interacção não mecânica entre o sistema ósseo e os músculos, mas também um acoplamento bioquímico, no qual o músculo é capaz de secretar moléculas que afectam a formação óssea; desta forma, foram encontradas algumas miosinas, citoquinas e outros factores de crescimento ósseo envolvidos na comunicação entre o músculo esquelético e o tecido ósseo . Nesta linha, a irisina tem sido proposta como um hormônio com provável efeito terapêutico para ganho de massa óssea na osteopenia atribuída a doenças ou doenças musculares .

Anastasilakis et al. estudaram a associação entre irisina e fraturas osteoporóticas em mulheres pós-menopausadas em tratamento com teriparatide, droga que estimula a atividade dos osteoblastos e inibe a apoptose dos osteoblastos, e com denosumab, droga que funciona suprimindo a osteoclastogênese. Neste estudo, foram encontradas menores concentrações de irisina em mulheres com fraturas osteoporóticas, independentemente do tipo de tratamento. Os autores deste artigo discutem o possível impacto da massa muscular em seus resultados, o que não foi medido no estudo. Posteriormente, Palermo et al. encontraram uma correlação inversa entre a irisina e as fraturas vertebrais osteoporóticas em mulheres pós-menopausadas, independentemente da gordura e massa muscular e mesmo da densidade mineral óssea e atividade física, atribuindo seus resultados aos prováveis efeitos positivos da irisina na qualidade óssea e não na massa óssea .

Estudos in vitro demonstram que a irisina promove diferenciação osteoblástica. Colaianni et al. realizaram um estudo sobre miooblastos e miotrubos obtidos de músculos de camundongos previamente exercitados, nos quais a expressão de fosfatase alcalina e colágeno I foi aumentada, além de encontrarem efeitos osteoblastogênicos atribuídos a um mecanismo dependente da irisina. Posteriormente, Colaianni et al. realizaram um estudo in vivo no qual administraram baixas doses de irisina recombinante a ratos jovens do sexo masculino, observando ações anabólicas na massa óssea e densidade mineral do tecido cortical e relatando uma diminuição dos osteoclastos e um aumento na expressão de genes osteoblásticos e uma diminuição na expressão de genes inibitórios osteoblásticos como o SOST, e este mesmo estudo relata uma melhora na geometria óssea através de um aumento no perímetro periósteo. A via de sinalização através da qual a irisina exerce seus efeitos osteoblásticos foi estudada por Qiao et al. que demonstraram a ativação da proteína quinase ativada por mitógeno p38 (p38 MAPK) e da quinase extracelular regulada por sinal (ERK) . Colaianni et al. realizaram uma pesquisa em modelo animal e demonstraram que a administração de irisina previne e restaura a perda óssea e a atrofia dos membros inferiores em camundongos .

12. Irisin e Cérebro

O exercício físico tem sido associado com a redução de complicações físicas e cognitivas relacionadas a distúrbios do sistema nervoso central. Estudos demonstram que a prática de exercício moderado está ligada ao aumento da neurogênese, sobrevivência, diferenciação neuronal e migração .

Existem evidências de que a irisina poderia ter algumas funções no sistema nervoso central . Dun et al. relataram que a irisina e o FNDC5 são expressos por diferentes tipos de células, incluindo as células de Purkinje no cerebelo do roedor . Posteriormente, Piya et al. encontraram a irisina no líquido cefalorraquidiano de humanos, e sua expressão foi detectada nos neurônios do núcleo paraventricular, onde o neuropeptídeo Y, que está relacionado à regulação do apetite, também é expresso, sugerindo que ele tem funções metabólicas centrais, além das funções metabólicas periféricas já conhecidas .

Nos últimos quatro anos, os possíveis mecanismos de ação e efeitos da irisina no sistema nervoso têm sido investigados; um exemplo é o estudo sobre roedores de Li et al. que relatam que a irisina é possivelmente responsável pela neuroproteção do exercício físico para doenças como a isquemia cerebral, através da ativação das vias ERK1/2 e Akt no tecido cerebral, assim como a proteção contra danos cerebrais uma vez administrada . Moon et al. descobriram que a irisina em doses farmacológicas aumenta a neurogénese através da via de sinalização STAT3, sem encontrar associação com as vias AMPK e ERK in vitro .

Outras vezes, a via de sinalização PGC-1α-FNDC5-BDNF foi proposta para o exercício de resistência que aumenta a expressão do FNDC5 e, por sua vez, induz o fator neurotrófico derivado do cérebro (BNDF) , que tem funções na transcrição e transporte do mRNA ao longo dos dendritos, crescimento, diferenciação e sobrevivência dos neurônios .

Contando que a irisina promove processos favoráveis no sistema nervoso e que existem distúrbios neurodegenerativos como esquizofrenia ou depressão maior relacionada à diminuição da neurogênese, é necessário continuar com as pesquisas visando o uso do potencial terapêutico da irisina em distúrbios neuronais.

13. Conclusões e Direções Futuras

Músculo tem sido considerado um órgão-alvo por muitos anos. A írisina é uma molécula nova produzida pelo músculo. Tem sido demonstrado que está relacionada com diferentes marcadores metabólicos. Atualmente, não está claro qual o impacto da irisina como um possível alvo em doenças como diabetes e síndromes metabólicas. No futuro, será um desafio identificar uma possível aplicação clínica.

Conflitos de interesse

Os autores declaram que não há conflito de interesse em relação à publicação deste trabalho.