Líquen plano neutro
Líquen plano neutro é uma doença mucocutânea relativamente comum com uma prevalência estimada de 0,22 a 5% em todo o mundo.16 O líquen plano oral é mais prevalente no sexo feminino e se apresenta mais freqüentemente na quarta a oitava década.16, 17, 18, 19 Embora raro, o envolvimento pediátrico ocorre e, em um estudo, 18% dos casos de líquen plano infantil tiveram envolvimento oral.20, 21 Embora até 60% dos pacientes com líquen plano cutâneo tenham manifestação oral, apenas uma minoria de pacientes com líquen plano oral (15%) desenvolve líquen plano cutâneo.18, 22 Outros locais anatômicos de envolvimento incluem a genitália e tanto a síndrome peno-gengival quanto a síndrome vulvo-vaginal-gengival foram relatados em até 20% dos pacientes com líquen plano oral.18 O envolvimento esofágico pode ocorrer com líquen plano oral, mas é incomum. O líquen plano pode envolver o couro cabeludo (resultando em alopecia cicatricial), unhas e conjuntivae.23
O líquen plano oral é uma doença multifocal e apresenta-se mais ou menos em uma distribuição simétrica, afetando tipicamente a mucosa bucal, língua, lábios, gengiva e raramente o palato e o assoalho da boca.1, 16,24 Na cavidade oral, há seis apresentações clínicas do líquen plano oral: reticular, atrófica (eritematosa), erosiva, papular, placa e bolhosa (Figura 1a-d). Muitos destes padrões ocorrem simultânea ou sequencialmente. A apresentação clínica mais característica é a intersecção de linhas brancas (estrias) com ou sem eritema que podem ser pigmentadas em alguns grupos étnicos.16, 17, 18, 25 O líquen plano oral tipo placa é mais comumente encontrado na língua dorsal e tem sido relatado como sendo mais comum em fumantes de cigarros.25 Líquen plano oral erosivo quando associado a ulcerações graves pode mascarar as típicas estrias do líquen plano oral, mas o exame clínico cuidadoso freqüentemente mostrará as características reconhecíveis do líquen plano oral. O envolvimento gengival pelo líquen plano oral geralmente se apresenta como gengivite desquamativa e é clinicamente indistinguível de outras doenças, incluindo o pênfigoide da mucosa e o pênfigo vulgar.1, 2 A gengiva facial é mais comumente afetada, mas em casos graves tanto a mucosa gengival palatal quanto a lingual podem estar envolvidas.
Para um diagnóstico correto, é necessária uma boa comunicação com o clínico, que espera estar familiarizado com as características clínicas e histológicas do líquen plano. Como o diagnóstico do líquen plano requer a avaliação da zona da membrana basal (BMZ), as biópsias do líquen plano oral devem incluir o epitélio intacto e de espessura total. Uma biópsia apenas do componente ulceroso não mostrará as alterações de interface necessárias para o diagnóstico.
A Academia Americana de Patologia Oral e Maxilofacial publicou recentemente um artigo de posicionamento sobre as diretrizes diagnósticas histológicas do líquen plano oral modificando os critérios relatados por van der Meij e van der Waal.26, 27 As características microscópicas do líquen plano oral são altamente variáveis, pois biópsias de sítios hipertróficos, atróficos ou erosivos podem apresentar características histológicas diferentes. A mucosite de interface é uma marca distintiva do líquen plano oral. É observada degeneração hidrópica das células basais com queratinócitos disqueratócitos dispersos (Civatte, colóide, hialina ou citóide) ao longo da interface epitelial (Figura 2a-d).1, 27 Na zona do porão, o abraço das células basais é um infiltrado tipo banda, predominantemente de linfócitos T. Um padrão “dente de serra” do rete pode ser observado no líquen plano oral, mas este achado histológico é mais comum na LP cutânea.16 O epitélio também pode parecer acantotélico ou atrófico, correspondendo à apresentação clínica. Em geral, a inflamação é superficial em vez de profunda e a inflamação perivascular não está tipicamente presente. Outros achados histológicos incluem um depósito eosinofílico homogêneo na interface epitelial-lamina propria, melanose e incontinência de melanina com melanófagos associados (Figura 3a e b). A presença de melanina não é específica do líquen plano oral e pode ser vista em biópsias orais de outros distúrbios inflamatórios orais.28 Biópsias de líquen plano erosivo oral carecem de muitas das marcas histológicas do líquen plano e chegar a um diagnóstico definitivo pode ser difícil (Figura 4a e b).
Características histopatológicas da forma reticular do líquen plano oral. O epitélio escamoso estratificado da mucosa oral exibe uma camada superficial espessada de paraqueratina, acantose leve e morfologia da crista do rete de serra, e um denso infiltrado de células inflamatórias crônicas tipo banda na lâmina propria superficial (a, H&E mancha, ampliação original × 100). A degeneração hidrópica nas células basais é aparente com a dissolução da membrana basal. Lesão mediada por linfócitos do epitélio escamoso estratificado da mucosa oral, com apoptose queratinocitária representada por um corpo coloidal (Civatte) (setas) (b, H&E, magnificação original × 250). Líquen plano oral de uma área atrófica com rete achatado. Uma fina faixa eosinofílica adjacente à camada de células basais está presente, bem como o infiltrado linfocitário semelhante a uma banda (c, H&E coloração, ampliação original × 250). Em maior potência, tanto a disqueratose (seta) como a degeneração de células basais hidrópicas estão presentes (d, H&E, ampliação original × 400).
Plano de líquen oral pigmentado. Em indivíduos de pele escura, a pigmentação pode ser vista associada com o padrão reticular. (a) Melanose e incontinência de melanina com melanófagos associados podem às vezes ser encontradas, especialmente em biópsias de indivíduos com pele escura (seta preta) juntamente com os achados microscópicos usuais do líquen plano oral incluindo corpos de Civatte (seta azul) (b, H&E mancha, ampliação original × 400).
Lichen planus oral erosivo. Esta biópsia da mucosa bucal apresenta uma separação sub-basal com numerosos corpos coloidais. Muitas vezes, na área da ulceração é observada uma inflamação mista e as áreas mais diagnósticas do líquen plano oral são adjacentes à úlcera. (a, H&E, ampliação original × 250); biópsias do líquen plano oral gengival podem imitar o pênfigoide da membrana mucosa, embora a demonstração da degeneração das células basais hidrópicas e dos corpos colóides possa ser vista frequentemente após avaliação cuidadosa. A imunofluorescência directa é por vezes necessária para distinguir estas duas entidades. (b, H&E coloração, ampliação original × 250).
Imunofluorescência direta do líquen plano oral é inespecífica e inclui depósitos de fibrina e/ou complemento (C3) desfiados em um padrão granular ou linear ao longo da BMZ.29, 30 corpos colóides IgM-positivos também podem ser identificados. Este padrão de imunofluorescência direta pode ser visto em outras condições inflamatórias, assim como em lesões orais pré-malignas e malignas.31 Portanto, a imunofluorescência direta não é necessária para fazer o diagnóstico de líquen plano oral, embora a imunofluorescência direta possa ser útil para distinguir o líquen plano oral de outras doenças vesicobolhosas, como o pênfigoide da mucosa e a estomatite ulcerativa crônica (Tabela 1).29, 30 A imunofluorescência indireta é negativa no líquen plano oral.
Liquenóide benigno Lesões líquenóides
Lesões liquenóides orais estão bem documentadas e podem ter uma variedade de etiologias. A Tabela 1 lista as várias mímicas histológicas do líquen plano oral e compara as características clínicas, histologia e imunopatologia com o líquen plano oral. O pemfigoide de membrana mucosa é um grupo heterogêneo de doenças auto-imunes subepiteliais em bolhas que afetam principalmente a mucosa e podem resultar em cicatrizes. O pemfigoide de membrana mucosa e o líquen plano oral podem ser mímicas clínicas, em particular quando se apresentam como gengivite despamatória, mas a imunofluorescência directa pode ser útil na separação entre estas duas doenças (Figura 5a-d).1, 2 A maioria dos doentes com pemfigoide de membrana mucosa terá depósitos lineares contínuos de IgG, IgM ou IgA e complemento (C3) ao longo da BMZ na imunofluorescência directa.32 A imunofluorescência indirecta é menos sensível no pemfigoide da membrana mucosa, uma vez que os doentes apresentam autoanticorpos circulantes inconsistentes dirigidos contra a BMZ, embora a utilização de um substrato de pele salgada possa aumentar a sensibilidade à IIF.33, 34 Ensaios immunoblot e imunoenzimáticos aumentam a sensibilidade e especificidade dos auto-anticorpos detectados em soros de membranas mucosas pemfigóides.35
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Pemfigóide de membrana mucosa que se apresenta como gengivite desquamatória semelhante à forma atrófica do líquen plano oral. Esta é uma das apresentações clínicas mais comuns do pênfigoide de membrana mucosa oral, mas também pode ser vista no pênfigo vulgaris e no líquen plano oral (a). Características histopatológicas do pênfigoide da mucosa, mostrando fissura subepitelial característica (seta) (b, H&E mancha, ampliação original × 100). Ao contrário do líquen plano oral, as células basais estão intactas (seta) e a lâmina propria superficial contém um infiltrado celular inflamatório esparso a moderado constituído por linfócitos e plasmócitos. (c, H&E coloração, ampliação original × 400). A imunofluorescência directa do tecido perilesional de um paciente com pemfigóide de membrana mucosa demonstra uma banda linear contínua de IgG na zona da membrana basal (BMZ, setas) (d).
A exposição a fármacos sistémicos pode causar reacções orais a fármacos liquenóides.1, 3, 4 Uma variedade de medicamentos tem sido implicada na reação oral a medicamentos liquenóides (Tabela 2); os mais frequentemente relatados são anti-inflamatórios não esteróides, anti-hipertensivos, e anti-maláricos. A patogênese e a incidência exata da reação oral com drogas liquenóides é desconhecida. Um estudo teoriza que pacientes propensos têm polimorfismos das enzimas citocromo P450 resultando em alteração do metabolismo de alguns medicamentos, mas esta proposta requer estudos confirmatórios.36 A reação oral com drogas liquenóides é mais comum em adultos e raramente é relatada em crianças. Uma reação oral com fármacos liquenóides geralmente se apresenta como uma única lesão, ao contrário do líquen plano oral. Estabelecer uma relação com a medicação ofensiva pode ser difícil, pois o intervalo de tempo entre o início da medicação e o desenvolvimento da reação oral à liquenóide pode variar de semanas a um ano ou mais. A Tabela 1 destaca as diferenças histológicas entre a reação de fármacos liquenóides e líquen plano oral, incluindo um infiltrado inflamatório misto mais difuso com inflamação perivascular (Figura 6a). Os achados microscópicos nas reações orais a medicamentos liquenóides são considerados informações clínicas e inespecíficas, incluindo uma relação temporal com o uso de medicações sistêmicas e a resolução das lesões após a descontinuação da droga ajudam no diagnóstico de uma reação oral a medicamentos liquenóides.
Reação oral à liquenoide. Observa-se acantose e exocitose inflamatória juntamente com inflamação perivascular (seta). A inflamação nas reações com fármacos liquenóides orais geralmente se estende mais profundamente na lâmina própria do que no líquen plano oral. Entretanto, esses achados microscópicos são relativamente inespecíficos (a, H&E, ampliação original × 100). A reação de contato liquenóide oral à amálgama dentária freqüentemente tem um infiltrado linfocitário denso, que pode formar folículos linfóides terciários (seta) (b, H&E, magnificação original × 100).
Reações de contato com a liquenoide oral foram descritas e estão associadas com uma variedade de agentes tópicos incluindo materiais odontológicos e agentes flavorizantes (Tabela 2).1, 3, 4, 37 Lesões liquenoides podem ocorrer de mucosas em contato direto com restaurações de amálgama e são mais comumente vistas na língua lateral ou na mucosa vestibular.37, 38 A histologia mostra frequentemente a formação de folículos linfóides terciários compostos por células B contendo células dendríticas foliculares circundadas por células T e macrófagos semelhantes às amígdalas (Figura 6b).1, 2, 38 Ao contrário do líquen plano oral, a reação de contato líquen liquenóide oral à amálgama é geralmente única e se resolve com a remoção da amálgama. A reação de contato da liquenóide oral a produtos contendo canela, como gomas e doces, pode causar uma reação de hipersensibilidade chamada estomatite da canela.1, 2, 3 A histologia sobrepõe-se ao líquen plano oral, embora na estomatite da canela esteja presente uma acantose epitelial marcada com cristas rete alongadas e um infiltrado de células inflamatórias mistas com inflamação perivascular (Figura 7a e b).39, 40 Semelhante à reação de contato da liquenóide oral à amálgama, a descontinuação do produto canela resultará rapidamente na resolução das lesões mucosas.
Reação de contato da liquenóide oral à goma de mascar com sabor canela. Em 10 dias após a descontinuidade da pastilha, a lesão foi completamente resolvida. (a) As características microscópicas da reação de contato com a liquenóide oral à canela mostram acantose epitelial acentuada com alongamento do rete. O infiltrado celular inflamatório perivascular pode estar presente, assim como um eosinófilo ocasional (b, H&E, ampliação original × 250).
Both discoid lupus eritematosus e lupus eritematoso sistêmico podem ter manifestações orais que são semelhantes na aparência ao líquen plano oral.1, 3, 4 A mucosa oral pode ser afetada em até 25% dos pacientes com lúpus eritematoso. As lesões intrabucais do lúpus eritematoso não são distribuídas em um padrão simétrico como o líquen plano oral e são encontradas em toda a cavidade bucal, incluindo palato duro, mucosa bucal, lábio e gengiva.4,41 As lesões tipicamente têm uma área central atrófica ou ulcerada circundada por estrias brancas radiantes. As margens da lesão são menos definidas do que o líquen plano oral. A maioria dos pacientes com manifestações orais de lúpus eritematoso também terá lesões cutâneas simultâneas e outras características do lúpus eritematoso, como fotossensibilidade.41
As características histológicas do lúpus eritematoso oral não são específicas e se sobrepõem a outras lesões liquenóides orais, incluindo líquen plano, reação de contato liquenóide oral e reação medicamentosa liquenóide oral.42, 43 O epitélio pode variar de atrófico a hiperplástico com entupimento de queratina e uma membrana de porão espessada. A inflamação na lâmina própria pode ser mista ou linfocitária e variar de paucicelular a faixa, semelhante ao líquen plano oral. Os infiltrados inflamatórios perivasculares estão geralmente presentes, mas este achado se sobrepõe à reação de contato com liquenóides orais e à reação com drogas liquenóides orais. Podem ser observados corpos civatados e mucosite de interface e pode ser observada incontinência de melanina adjacente ao epitélio. A imunofluorescência directa do tecido perilesional do lúpus eritematoso sistémico oral e do lúpus eritematoso discóide apresenta depósitos granulares ou desgrenhados de IgG, IgM e/ou C3 no BMZ.3, 4, 42 Estes resultados estão presentes em praticamente todos os casos de lúpus eritematoso sistémico, enquanto a imunofluorescência directa é positiva em ~70% das amostras de tecido do lúpus eritematoso discóide. A imunofluorescência indireta é geralmente negativa no lúpus eritematoso discóide, enquanto os anticorpos antinucleares (ANA) são uma marca serológica no lúpus eritematoso sistêmico.
O enxerto crônico versus doença do hospedeiro é uma complicação grave após o transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (transplante de medula óssea). Até 80% dos receptores de enxerto podem desenvolver enxerto crônico versus doença do hospedeiro, geralmente nos primeiros 6-24 meses após o transplante.1, 44 As áreas mais comumente afetadas são a pele, fígado, cavidade oral e olhos e, em alguns casos, o enxerto crônico oral versus doença do hospedeiro pode ser o único local anatômico afetado.45 O enxerto crônico oral versus doença do hospedeiro pode ter uma variedade de apresentações, algumas das quais se sobrepõem clinicamente ao líquen plano oral. A forma reticular é a mais comum, com ou sem erosões que imitam o líquen plano oral. Pacientes diagnosticados com enxerto crônico versus doença do hospedeiro têm um risco aumentado para o desenvolvimento de câncer oral e devem ser rastreados anualmente.46, 47
A história clínica apropriada é necessária na formulação de um diagnóstico como o líquen plano oral e o enxerto crônico versus doença do hospedeiro têm histologia sobreposta.48, 49 Numerosos corpos coloidais podem estar presentes juntamente com a degeneração das células basais. O infiltrado inflamatório no enxerto crônico versus doença do hospedeiro pode ser misturado contendo plasmócitos e eosinófilos e também pode não ser tão intenso quanto no líquen plano oral. Os achados de imunofluorescência direta são semelhantes aos do líquen plano oral e a imunofluorescência indireta é negativa.
Estomatite ulcerativa crônica é uma doença mucocutânea rara que pode imitar tanto o líquen plano erosivo oral quanto o pênfigoide da membrana mucosa. Descrita pela primeira vez em 1990, a incidência exata é desconhecida, com cerca de 50 casos relatados até hoje.50, 51, 52 Semelhante ao líquen plano oral, a estomatite ulcerativa crônica afeta principalmente mulheres na quinta a sexta década. A estomatite ulcerativa crônica envolve principalmente a gengiva, a língua e a mucosa bucal, mas pode afetar todos os sítios anatômicos orais. O envolvimento gengival apresenta-se como gengivite desquamativa indistinguível do líquen plano oral e do pênfigoide da mucosa.50, 52
Histologicamente, nenhuma característica única está presente para permitir a diferenciação da estomatite ulcerativa crônica do líquen plano oral. É observado um infiltrado linfocitário predominante em forma de banda, degeneração de células basais hidrópicas, corpos citóides e epitélio escamoso atrófico estratificado.52, 53 Felizmente, a imunofluorescência direta pode separar a estomatite ulcerativa crônica do líquen plano oral. A imunofluorescência direta do tecido perilesional na estomatite ulcerativa crônica demonstra anticorpos IgG nos núcleos da célula epitelial basal e parabasal em um padrão manchado e/ou granular conhecido como o padrão específico do epitélio estratificado-ANA.50, 51, 53 Algumas doenças auto-imunes, incluindo lúpus eritematoso, escleroderma, síndrome CREST (calcinose, fenómeno de Raynaud, envolvimento esofágico, esclerodactilia e telangiectasia) têm um padrão de ANA em epitélio; contudo, ao contrário da estomatite ulcerativa crónica, os depósitos de autoanticorpos estão presentes na camada espinhosa. No entanto, o corte tangencial pode criar dificuldades de interpretação. Uma faixa de fibrina desfiada na BMZ também pode ser vista em imunofluorescência direta semelhante à do líquen plano oral. O ANA-SES é identificado por imunofluorescência indireta usando porquinho-da-índia ou esôfago de macaco como substrato tecidual em estomatite ulcerativa crônica.50