Animal Models
HIV-1 podem ser transmitidos aos chimpanzés590,591 e macacos de cauda de porco (Macaca nemestrina), mas nenhum destes modelos pode reproduzir a patologia da SIDA humana. O HIV-1 também pode se replicar em camundongos transgênicos imunodeficientes enxertados com tecidos linfóides de fetos humanos (camundongos “SCID-hu”) ou com leucócitos de sangue periférico humano adulto (camundongos “hu-PBL-SCID”)592 ou em camundongos imunodeficientes humanizados transplantados com células-tronco hematopoiéticas do cordão umbilical humano.593-595 Mais recentemente, ratos humanizados têm sido usados para estudar a eficácia dos bNAbs transmitidos por vetores na prevenção da infecção pelo HIV.596.597
O SIVmac é facilmente transmitido e causa a AIDS em rhesus macaques, especialmente naqueles da Índia.598.599 De fato, a infecção de macacos macacos com SIVmac recapitula os efeitos patogênicos do HIV-1 em humanos e fornece o modelo animal mais confiável para testar terapias antivirais e vacinas candidatas contra o HIV-1 disponíveis hoje.600-603 Como no HIV-1, os primeiros alvos celulares para SIV são as células T CD4+ CCR-5+ de memória no tecido linfóide do trato genital e no GALT, que tem características anatômicas e funcionais únicas que o tornam um importante reservatório para seqüestro do vírus, persistência e replicação contínua.227 A percentagem de células T CD4+ na lâmina própria do intestino dos macacos infectados com SIV diminuiu drasticamente de 67% em animais não infectados para 6% aos 21 dias de pós-infecção.189.604-609 A transmissão mucosa do HIV também pode ser modelada no sistema SIV-rhesus macaque, incluindo a transmissão do vírus associado à célula.610-612
Plasma viral no pico da infecção SIV primária e no set-point durante a infecção SIV crônica em macacos paralelos àqueles observados em humanos infectados pelo HIV-1.611 Alguns animais mantêm cargas virais elevadas e progridem rapidamente para a SIDA, como progressores humanos rápidos, enquanto outros contêm viremia espontânea e progridem para a doença lentamente, como não progressores humanos infectados pelo HIV-1 a longo prazo, ou aqueles que mantêm cargas virais pouco detectáveis sem tratamento, como os controladores humanos.613 Vários haplotipos macacos MHC classe I, tais como Mamu-A*01, Mamu-B*08 e Mamu-B*17, foram identificados que se correlacionam com o controle de elite das cargas virais e resistência relativa dos animais à progressão para a AIDS induzida por SIV,614.615 como foi observado em humanos com os haplotipos HLA-B*27, HLA-B*57 ou HLA B*58, em controladores de HIV e controladores de elite.452.616-622
Há, no entanto, apenas um número limitado de isolados de SIV que podem ser usados para testar a protecção através de estirpes de vírus geneticamente diversas, um grande obstáculo para qualquer teste de campo de uma vacina contra o VIH. Além disso, devido a uma diferença completa entre a SIV e a antigenicidade do HIV-1 Env, o modelo SIV/macaque não permite avaliar o papel dos anticorpos neutralizantes específicos do HIV na proteção induzida pela vacina.623 Para aliviar esta dificuldade, os vírus SIV/HIV quiméricos de replicação-competentes chamados SHIVs foram desenvolvidos para combinar os genes env-tat e rev de HIV-1 com os genes gag-pol-vif e nef de SIVmac e replicar para títulos altos em macacos cinomolgos e rhesus.624.625 Passagens em série destes vírus híbridos em macacos podem levar ao surgimento de estirpes patogênicas estáveis de SHIV capazes de induzir o esgotamento das células T CD4+ e AIDS nos animais, como SHIV89.6P, um vírus X4,626,627 ou SHIVSF162P3, um vírus R5.628 A relativa transmissibilidade de um SHIV C clade R5 (SHIV-1157ipd3N4) através de diferentes rotas de mucosa foi encontrada para paralelizar o risco relativo de transmissão sexual em humanos, desafio retal que requer o menor vírus, seguido por rotas vaginais e depois orais,629 como observado em humanos.630-633
Como resultado, o modelo SHIV/macaque é amplamente utilizado para testes pré-clínicos de vacinas candidatas ao HIV. Paradoxalmente, porém, os SHIV X4 altamente virulentos, como o SHIV89.6P, são relativamente fáceis de controlar pela vacinação, lançando dúvidas sobre sua validade como modelo de eficácia de vacina contra o HIV, especialmente quando o ponto final é o controle da infecção.226.602.623.634
Modelos chave sofrem do fato de que uma dose muito alta de vírus é tipicamente usada para desafiar os animais em experimentos de eficácia de proteção vacinal, de forma a atingir 100% de absorção do vírus no grupo placebo após uma única exposição. Estas doses são maiores do que a quantidade de vírus em exposições naturais em humanos.635,636 A dificuldade foi eliminada pelo uso de repetidos desafios de baixa dose de mucosa, após ter sido demonstrado que desafios de baixa dose de SIV (10-50 TCID50 ) resultaram na mesma cinética viral e imunológica de infecção que um desafio de alta dose.637 Mais recentemente, a proteção em macacos com candidatos análogos a uma vacina contra o HIV avaliados em ensaios clínicos demonstrou ser dependente da dose de SIV em exposição a desafios.638
Uma variável no campo da vacina contra o HIV relacionada ao uso de modelos SIV e SHIV que se beneficiaria da padronização é a definição de “proteção” no contexto de estudos de vacinas e desafios. Embora seja claro que a prevenção completa da infecção é sinônimo de proteção, ela é menos clara quando a medida da eficácia protetora é a supressão da carga viral, ou redução do risco de aquisição per-exposição após desafios virais repetitivos.639 Outra limitação dos modelos de macacos decorre do número geralmente baixo de animais que podem ser utilizados em experimentos com vacinas, cujos resultados, portanto, muitas vezes carecem de significância estatística suficiente.