Micronúcleo

Micronúcleos resultam principalmente de fragmentos de cromossomos centrados ou cromossomos inteiros atrasados que não estão incluídos nos núcleos filhas produzidos pela mitose porque não se ligam correctamente ao fuso durante a segregação dos cromossomas na anáfase. Esses cromossomos completos ou fragmentos cromatídeos são eventualmente encerrados por uma membrana nuclear e são estruturalmente semelhantes aos núcleos convencionais, embora de menor tamanho. Este pequeno núcleo é referido como um micronúcleo. A formação de micronúcleos só pode ser observada em células submetidas à divisão nuclear e pode ser claramente observada usando citocinasina B para bloquear citocinese para produzir células binucleadas.

Detalhes cromossômicos centrados podem surgir de várias maneiras. Uma maneira é que a quebra da dupla cadeia de DNA pode levar a cromatídeos e trocas cromossômicas simétricas ou assimétricas, assim como fragmentos cromossômicos e cromossômicos. Se os danos no DNA excederem a capacidade de reparação da célula, quebras de DNA de dupla cadeia não reparadas também podem resultar em fragmentos cromossômicos acêntricos. Outra forma de se obter fragmentos cromossômicos excêntricos é quando defeitos em genes relacionados ao reparo homólogo recombinacional (ex: ATM, BRCA1, BRCA2 e RAD51) resultam em uma via de reparo de DNA homólogo recombinacional livre de erros disfuncional e faz com que a célula recorra à via de reparo não-homólogo não-homólogo (NHEJ), aumentando a probabilidade de reparo incorreto de quebras de DNA, formação de cromossomos dicêntricos e fragmentos cromossômicos acêntricos. Se as enzimas na via de reparação NHEJ também estiverem defeituosas, as quebras de DNA podem não ser reparadas de todo. Além disso, a reparação simultânea da excisão de bases danificadas ou inadequadas incorporadas no DNA que estão nas proximidades e em filamentos de DNA complementares opostos pode levar a quebras de DNA de cadeia dupla e formação de micronúcleo, especialmente se a etapa de preenchimento de lacunas da via de reparação não for concluída.

Micronúcleos também podem se formar a partir de cromossomos fragmentados quando pontes nucleoplasmáticas (NPB) são formadas, esticadas e quebradas durante a telófase.

A formação de micronúcleos também pode resultar da má segregação cromossômica durante a anáfase. Hipometilação da citosina em áreas centrômicas e pericentrômicas e repetições de ordem mais alta do DNA do satélite em DNA centrômero pode resultar em tais eventos de perda cromossômica. O DNA clássico do satélite é normalmente fortemente metilado nos resíduos de citosina, mas pode ficar quase totalmente desmetilado devido à síndrome da ICF (Imunodeficiência, instabilidade centrômica e síndrome das anomalias faciais) ou após tratamento por inibidores da metil transferase do DNA. Uma vez que a montagem das proteínas cinetócicas nos centrômeros é afetada pela metilação das proteínas citosina e histona, uma redução na integridade da heterocromatina como resultado da hipometilação pode interferir com a fixação dos microtubos aos cromossomos e com a detecção da tensão das conexões corretas entre microtubos-cinetócitos. Outras causas possíveis de perda cromossômica que podem levar à formação de micronúcleos são defeitos nas interações cine-centro e microtubulares, defeitos na montagem do fuso mitótico, defeitos no ponto de verificação da mitose, amplificação anormal do centrômero e fusões finais teloméricas que resultam em cromossomos dicêntricos que se destacam do fuso durante a anáfase. Micronúcleos originados de eventos de perda cromossômica e fragmentos de cromossomos podem ser distinguidos usando sondas de DNA pancentrômicas.

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