Os melhores planos das moscas da fruta e dos cientistas às vezes correm mal. Tais planos incluem desenhos experimentais que requerem modelos de mosca da fruta (ou outros modelos animais) para serem aceites pelos humanos. De acordo com cientistas genéticos baseados na Universidade de Toronto, trechos de DNA chamados fatores de transcrição (TFs), que servem como locais de desembarque para as proteínas reguladoras, são menos conservados entre as espécies do que se pensava.
As novas descobertas, sugerem os cientistas do laboratório de Timothy Hughes, PhD, indicam que quaisquer estudos destinados a extrair insights sobre as TFs humanas devem ser extra cautelosos se eles confiarem em modelos animais como a mosca da fruta, ou Drosophila melanogaster.
Em uma nota mais positiva, os cientistas sugerem que suas descobertas abrem possibilidades intrigantes. Por exemplo, a diversificação do fator de transcrição poderia explicar, em parte, como os humanos evoluíram. E as novas descobertas também poderiam levar a uma compreensão mais completa do dimorfismo sexual, que se refere às diferenças de tamanho ou aparência entre os sexos além das diferenças entre órgãos sexuais.
Escrita na revista Nature Genetics (“A regressão de similaridade prevê a evolução da especificidade da seqüência de fatores de transcrição”), a equipe da Universidade de Toronto descreve um novo método computacional que lhe permitiu prever com mais precisão seqüências de motivos que cada TF liga em muitas espécies diferentes. Os resultados revelam que algumas subclasses de TFs são muito mais diversificadas funcionalmente do que se pensava anteriormente.
“Mesmo entre espécies estreitamente relacionadas existe uma porção não negligenciável de TFs que são susceptíveis de ligar novas sequências”, disse Sam Lambert, antigo aluno de pós-graduação no laboratório de Hughes que fez a maior parte do trabalho no trabalho e desde então mudou-se para a Universidade de Cambridge para um pós-doutoramento. “Isto significa que eles provavelmente terão novas funções regulando diferentes genes, o que pode ser importante para as diferenças de espécies”, acrescentou ele.
Even entre chimpanzés e humanos, cujos genomas são 99% idênticos, há dezenas de TFs que reconhecem diversos motivos entre as duas espécies de uma forma que afetaria a expressão de centenas de genes diferentes. “Achamos que essas diferenças moleculares poderiam estar impulsionando algumas das diferenças entre chimpanzés e humanos”, observou Lambert.
No artigo Nature Genetics, os cientistas descreveram como eles usaram a regressão de similaridade, um método significativamente melhorado para prever os motivos, para atualizar e expandir a base de dados Cis-BP.
“A regressão de similaridade quantifica inerentemente a evolução do motivo TF, e mostra que as alegações anteriores de conservação quase completa dos motivos entre humanos e Drosophila são infladas, com quase metade dos motivos em cada espécie ausentes da outra, em grande parte devido à grande divergência nas proteínas do dedo de zinco C2H2”, os autores escreveram. “Concluímos que a diversificação nos motivos que ligam o DNA é generalizada, e apresentamos uma nova ferramenta e recurso atualizado para estudar a diversidade TF e a regulação gênica entre eucariotas”
Lambert desenvolveu um software que procura semelhanças estruturais entre as regiões de ligação do ADN das TFs que se relacionam com a sua capacidade de ligar os mesmos ou diferentes motivos de ADN. Se duas TFs, de espécies diferentes, têm uma composição semelhante de aminoácidos, construindo blocos de proteínas, elas provavelmente ligam motivos semelhantes. Mas ao contrário dos métodos mais antigos, que comparam essas regiões como um todo, Lambert atribui automaticamente maior valor a esses aminoácidos – uma fração de toda a região – que entram em contato direto com o DNA. Neste caso, dois TFs podem parecer semelhantes em geral, mas se eles diferem na posição destes aminoácidos chave, eles são mais prováveis de ligar diferentes motivos. Quando Lambert comparou todas as TFs em diferentes espécies e combinou com todos os dados disponíveis da sequência de motivos, ele descobriu que muitas TFs humanas reconhecem sequências diferentes – e portanto regulam diferentes genes – do que as versões das mesmas proteínas em outros animais.
A descoberta contradiz a pesquisa anterior, que afirmava que quase todas as TFs humanas e da mosca da fruta ligam as mesmas sequências de motivos, e é um apelo à cautela para os cientistas que esperam obter insights sobre as TFs humanas estudando apenas as suas contrapartes em organismos mais simples.
“Há esta ideia que tem perseverado, que é que as TFs ligam motivos quase idênticos entre humanos e moscas da fruta”, disse Hughes, que é professor na Universidade de Toronto. “E embora existam muitos exemplos onde estas proteínas são funcionalmente conservadas, isto não é de forma alguma na medida em que foi aceite”
Como para as TFs que têm papéis humanos únicos, estas pertencem à classe em rápida evolução das chamadas TFs de dedos de zinco C2H2, nomeadas por protusões de dedos que contêm iões de zinco, com as quais ligam o ADN.
O seu papel permanece uma questão em aberto, mas sabe-se que organismos com TFs mais diversas também têm mais tipos de células, que se podem juntar de formas inovadoras para construir corpos mais complicados.
Hughes está entusiasmado com a possibilidade tentadora de alguns destes TFs de dedo de zinco poderem ser responsáveis pelas características únicas da fisiologia e anatomia humanas – o nosso sistema imunitário e o cérebro, que são os mais complexos entre os animais. Outra diz respeito ao dimorfismo sexual: inúmeras diferenças visíveis, e muitas vezes menos óbvias, entre os sexos que guiam as decisões de selecção de machos – que têm um impacto imediato no sucesso reprodutivo, e que também podem ter um impacto profundo na fisiologia a longo prazo. A cauda do pavão ou pêlos faciais nos homens são exemplos clássicos de tais características.
“Quase ninguém na genética humana estuda a base molecular do dimorfismo sexual, mas estas são características que todos os seres humanos vêem uns nos outros e com as quais todos nós estamos fascinados”, observou Hughes. “Estou tentado a passar a última metade da minha carreira a trabalhar nisto, se eu conseguir descobrir como fazê-lo!”