Navelbine

Avisos

Incluído como parte da secção PRECAUÇÕES.

PRECAUÇÕES

Mielossupressão

Mielossupressão, manifestada por neutropenia, anemia e trombocitopenia, ocorre em pacientes que recebem NAVELBINE como um único agente e em combinação com cisplatina . A neutropenia é a principal toxicidade dose-limitante com NAVELBINE. A neutropenia de grau 3-4 ocorreu em 53% dos pacientes tratados com NAVELBINE a 30 mg/m² por semana. O ajuste da dose devido à mielossupressão ocorreu em 51% dos pacientes (Estudo 2). Em ensaios clínicos com NAVELBINE administrada a 30 mg/m² por semana, a neutropenia resultou em internações por pirexia e/ou sepse em 8% dos pacientes. O óbito devido à sepse ocorreu em 1% dos pacientes. Neutropenia nadirs ocorrem entre 7 e 10 dias após a dosagem com recuperação da contagem de neutropenia geralmente ocorrendo nos 7 a 14 dias seguintes.

Monitorar a contagem de sangue completa antes de cada dose de NAVELBINE. Não administrar NAVELBINA a pacientes com contagem de neutrófilos <1.000 células/mm³. Os ajustes na dosagem de NAVELBINA devem ser baseados na contagem de neutrófilos obtida no dia do tratamento .

Toxicidade hepática

Lesão hepática induzida por aspartato aminotransferase (AST) elevada e bilirrubina ocorrem em pacientes que recebem NAVELBINA como agente único e em combinação com agentes citotóxicos. Avaliar a função hepática antes do início da NAVELBINA e periodicamente durante o tratamento. Reduzir a dose de NAVELBINA para pacientes que desenvolvem elevações na bilirrubina total > 2 vezes o limite superior do normal .

Obstipação intestinal grave e obstrução intestinal

Reintegração intestinal grave e paralítica fatal, obstipação intestinal, necrose e perfuração ocorrem em pacientes que recebem NAVELBINA. Instituir um regime profilático intestinal para mitigar a potencial constipação intestinal, obstrução intestinal e/ou íleo paralítico, considerando a ingestão adequada de fibras dietéticas, hidratação e uso rotineiro de amaciadores de fezes.

Lesão de tecidos e extravasamento

Extravasamento da NAVELBINE pode resultar em grave irritação, necrose local dos tecidos e/ou tromboflebite. Se sinais ou sintomas de extravasamento ocorrerem, pare imediatamente a administração da NAVELBINE e institua procedimentos de manejo recomendados .

Toxicidade neurológica

Neuropatias sensoriais e motoras, incluindo neuropatias graves, ocorrem em pacientes que recebem NAVELBINE. Monitorar pacientes para sinais e sintomas novos ou piores de neuropatia, como parestesias, hiperestése, hiporreflexia e fraqueza muscular enquanto recebem NAVELBINA. Descontinuar a NAVELBINA para CTCAE Grau 2 ou maior neuropatia .

Pulmonary Toxicity And Respiratory Failure

Toxicidade pulmonar, incluindo broncoespasmo agudo grave, pneumonite intersticial, síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) ocorrem em pacientes que recebem NAVELBINE. A pneumonite intersticial e a SDRA incluíram fatalidades. O tempo médio de início da pneumonite intersticial e da SDRA após a administração de vinorelbina foi de uma semana (intervalo de 3 a 8 dias). Interromper a NAVELBINA em pacientes que desenvolvem dispnéia inexplicada ou que tenham qualquer evidência de toxicidade pulmonar. Interromper permanentemente a NAVELBINA para pneumonia intersticial confirmada ou SDRA.

Bryo-Fetal Toxicity

Baseado em achados de estudos com animais e seu mecanismo de ação, a NAVELBINA pode causar dano fetal quando administrada a uma gestante. Em estudos de reprodução animal em ratos e coelhos, foram observadas toxicidade embrionária e fetal com administração de vinorelbina em doses aproximadamente 0,33 e 0,18 vezes a dose terapêutica humana, respectivamente.

Avisar as gestantes do risco potencial para um feto. Aconselhar as mulheres com potencial reprodutivo a usar contracepção eficaz durante o tratamento com NAVELBINE e durante 6 meses após a dose final. Aconselhar os homens com parceiras com potencial reprodutivo feminino a usar contracepção eficaz durante o tratamento com NAVELBINE e por 3 meses após a dose final .

Nonclinical Toxicology

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility

O potencial cancerígeno da NAVELBINE não foi estudado. Foi demonstrado que a vinorelbina afecta o número cromossómico e possivelmente a estrutura in vivo (poliploidia em células da medula óssea de hamsters chineses e um teste positivo de micronúcleo em ratos). Não foi mutagénica no teste Ames e deu resultados inconclusivos no ensaio do linfoma TK Locus em ratos.

Vinorelbina não afectou a fertilidade de forma estatisticamente significativa quando administrada a ratos, quer uma vez por semana (9 mg/m², aproximadamente um terço da dose humana), quer em dias alternados (4,2 mg/m², aproximadamente 0,14 vezes a dose humana recomendada) antes e durante o acasalamento. Em ratos machos, a administração de vinorelbina duas vezes por semana durante 13 ou 26 semanas em doses de 2,1 e 7,2 mg/m² (aproximadamente 0,07 e 0,24 vezes a dose humana recomendada), respectivamente, resultou na diminuição da espermatogênese e da secreção da próstata/seminal da vesícula.

Uso em populações específicas

Pregnância

Resumo do risco

Baseado em achados de estudos com animais e seu mecanismo de ação, NAVELBINE pode causar dano fetal quando administrado a uma gestante. Os dados humanos disponíveis são insuficientes para informar o risco associado à droga de defeitos congênitos graves, aborto espontâneo, ou resultados maternos ou fetais adversos. Em estudos de reprodução animal em ratos e coelhos, foram observadas toxicidade embrionária e fetal com administração de vinorelbina em doses aproximadamente 0,33 e 0,18 vezes a dose terapêutica humana, respectivamente (ver Dados). Aconselhar mulheres grávidas sobre o risco potencial para um feto.

Na população geral dos EUA, o risco estimado de anomalias congênitas graves e aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2 a 4% e 15 a 20%, respectivamente.

Data

Animal Data

Num estudo de desenvolvimento embrionário de rato, a administração de uma única dose de vinorelbina a uma dose de 9 mg/m² ou superior (aproximadamente 0,33 vezes a dose humana recomendada com base na área de superfície corporal) foi embriotóxica e fetotóxica. A vinorelbina era embriotóxica e fetotóxica para coelhas grávidas quando administrada a cada 6 dias durante o período de organogênese na dose de 5,5 mg/m² (aproximadamente 0,18 vezes a dose humana recomendada com base na área de superfície corporal) ou maior. Em doses que não causaram toxicidade materna em nenhuma das espécies, a administração de vinorelbina resultou em redução do peso fetal e atraso na ossificação.

Lactação

Resumo do risco

Não há dados sobre a presença de vinorelbina no leite humano ou seus efeitos no lactente amamentado ou na produção de leite. Devido ao potencial de reacções adversas graves em bebés amamentados com vinorelbina, aconselhar as mulheres a não amamentar durante o tratamento com NAVELBINE e durante 9 dias após a dose final.

Fêmeas e machos de potencial reprodutivo

Testes de gravidez

Verifica o estado de gravidez em fêmeas de potencial reprodutivo antes de iniciar a NAVELBINE .

Contracepção

Fêmeas

NAVELBINE pode causar danos fetais quando administrada a mulheres grávidas . Aconselhar as pacientes femininas com potencial reprodutivo a usar contraceptivos eficazes durante o tratamento com NAVELBINE e durante 6 meses após a dose final.

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Homens

NAVELBINE pode danificar os espermatozóides . Aconselhar os machos com parceiros sexuais femininos com potencial reprodutivo a usar contracepção eficaz durante o tratamento com NAVELBINE e durante 3 meses após a dose final.

Infertilidade

Homens

Baseado em achados animais, NAVELBINE pode prejudicar a fertilidade em machos .

Uso pediátrico

A segurança e eficácia da NAVELBINE em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Resultados de um estudo de um único braço de NAVELBINE administrado na dose de 33,75 mg/m² (para 35 pacientes) ou na dose de 30 mg/m² (para 11 pacientes) todas as semanas durante 6 semanas seguidas de 2 semanas de repouso (cursos de 8 semanas) foram avaliados. Quarenta e seis pacientes de 1 a 25 anos (mediana de 11 anos) com tumores malignos sólidos recorrentes, incluindo rabdomiossarcoma ou sarcoma indiferenciado (N=21 pacientes), neuroblastoma (N=4 pacientes) e tumores do sistema nervoso central (SNC) (N=21 pacientes), foram inscritos. As reações adversas hematológicas de grau 3 ou 4 mais significativas foram neutropenia (70%) e anemia (33%). As reações adversas não hematológicas de grau 3 ou 4 mais significativas foram neuropatia motora (15%) ou craniana (13%), hipoxia (13%) e dispnéia (11%). Resposta tumoral objetiva foi observada em 2 dos 21 pacientes com rabdomiossarcoma ou sarcoma indiferenciado. Nenhuma resposta tumoral objetiva foi observada em pacientes com tumores do SNC (N=21) ou neuroblastoma (N=4).

Uso Geriátrico

Do número de 769 pacientes que receberam NAVELBINE como agente único e em combinação com cisplatina nos estudos 1, 2 e 3, 247 pacientes tinham 65 anos de idade ou mais. Não foram observadas diferenças gerais de segurança, eficácia e parâmetros farmacocinéticos entre esses pacientes e os mais jovens .

Imparidade hepática

A influência do comprometimento hepático na farmacocinética da NAVELBINA não foi avaliada, mas o fígado desempenha um papel importante no metabolismo da NAVELBINA. A AST elevada ocorre em >60% dos pacientes que recebem NAVELBINA como um único agente (6% Grau 3-4). Portanto, tenha cautela em pacientes com comprometimento hepático. Reduzir a dose de NAVELBINA para pacientes com concentrações séricas elevadas de bilirrubina total .