Nos últimos anos, uma ampla gama de estudos pré-clínicos e clínicos tem levado a importantes insights sobre o papel dos vírus na patogênese e exacerbações da asma, assim como fatores mediadores envolvidos nesses processos. Em um artigo publicado em maio de 2020 no Journal of Allergy and Clinical Immunology, o Microbes in Allergy Committee da American Academy of Allergy, Asma & Immunology revisou achados notáveis nesta área.1
Polimorfismos e Genes Imune Inatos
A cruzar múltiplos coortes, os investigadores identificaram polimorfismos em genes antivirais e imunes inatos incluindo STAT4, JAK2, MX1, VDR, DDX58 e EIF2AK2, e estes polimorfismos estão associados à susceptibilidade e gravidade dos vírus respiratórios, exacerbações da asma induzidas por vírus e fenótipos de asma ou sibilos induzidos por vírus.2 Além disso, vários genes incluindo ADAM33, IL4R, CD14, TNF, IL13 e IL1RL1 têm sido ligados tanto à gravidade da doença como ao risco de asma.1
Rinovírus
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Virulência do rinovírus tem variado por espécie, com 1 estudo mostrando maiores chances de doenças moderadas a graves com rinovírus A (odds ratio , 8.2; 95% CI, 2,7-25,0] e rinovírus C (OR, 7,6; 95% CI, 2,6-23,0) em comparação com rinovírus B em amostras de lavagem nasal coletadas de 209 lactentes.3 Os achados mostraram ainda que um maior número de doenças sibilantes foi causado pelo rinovírus A (n=27) e C (n=14) em comparação com o rinovírus B (n=0).
Estudos recentes mostraram que a infecção pelo rinovírus “leva à expressão de citocinas derivadas de epiteliais IL-25, IL-33 e linfotopoietina do estroma tímico, bem como ao aumento de células ILC2 como uma importante fonte de IL-13 das vias aéreas”, como explicado na nova revisão.1 Essas vias também são conhecidas por estarem envolvidas na resposta ao rinovírus e às exacerbações da asma associadas em humanos. Ratos tratados com anti-IL-25 demonstraram atenuação da expansão da ILC2, metaplasia mucosa e responsividade das vias aéreas.4
O papel das bactérias específicas
Uma série de achados sugere uma ligação entre a presença de bactérias específicas e a gravidade da doença, incluindo resultados de múltiplos estudos infantis indicando que a presença de Streptococcus, Moraxella ou Haemophilus nas vias aéreas superiores durante infecções respiratórias superiores estava associada a uma maior probabilidade de sintomas nas vias aéreas inferiores. A bronquiolite RSV foi associada a um aumento da abundância de Streptococcus e Haemophilus, enquanto a rinovírus-bronquiolite foi associada a um aumento da abundância de Moraxella e Haemophilus.
As conclusões apontam para uma ligação entre a presença de bactérias e a inflamação das vias aéreas. Por exemplo, pesquisadores notaram uma associação entre Haemophilus influenzae colonização da via aérea infantil antes da infecção viral e aumento da expressão das citocinas locais inflammatory. Em modelos de rato, a administração intranasal de Lactobacillus rhamnosus foi associada a uma melhor resposta imunológica, o que pode indicar que certas bactérias podem ter efeitos protetores e profiláticos contra a infecção viral.6
O Microbioma Intestinal
A evidência acumulada sugere que o microbioma intestinal influencia a defesa imunológica antiviral e o desenvolvimento da asma, incluindo um estudo anterior demonstrando que microbiota comensal intacta era necessária para a ativação adequada dos inflammasomas em resposta à infecção do vírus da influenza respiratória.7
Estudos esclareceram que “componentes únicos do genoma viral contribuem para doenças respiratórias, e o conhecimento destes fatores também pode ajudar no desenvolvimento de vacinas e estratégias terapêuticas voltadas para as proteínas responsáveis pelas características da doença de specific”.”1
Potencial de Tratamento Pré-Seasonal
No estudo PROSE (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01430403) de crianças com asma atópica, o tratamento pré-sazonal com omalizumab diminuiu as exacerbações da queda em comparação com placebo e o aumento de corticosteróides inalados.8 Omalizumab também melhorou as respostas de interferon-α ao rinovírus, e maiores aumentos no interferon-α foram associados com menos exacerbações (OR, 0,14; IC 95%, 0,01-0,88).
Vitamina D Suplementação
Numa meta-análise de 2 ensaios clínicos, a suplementação com vitamina D (2400 ou 4000 UI por dia) durante a gravidez levou a uma redução de 25% na asma e/ou no risco de sibilância recorrente em bebés durante os primeiros 3 anos de vida, especialmente em mulheres com níveis séricos adequados de vitamina D na linha de base.9 “Foi sugerido que os efeitos benéficos da vitamina D podem estar relacionados ao aumento do crescimento e desenvolvimento pulmonar in utero e à promoção de efeitos antimicrobianos, reduzindo assim infecções respiratórias precoces e/ou proporcionando efeitos de modulação imunológica”, escreveram os autores do relatório da AAAI.1
Os autores antecipam que a pesquisa nos próximos 5 anos irá esclarecer ainda mais o papel da microbiota respiratória e intestinal no desenvolvimento da asma induzida por vírus. Eles também enfatizam a importância da prevenção primária, um dos principais objetivos para minimizar o efeito das infecções virais na sibilância e asma.
Para discussão adicional sobre o efeito dos vírus na asma, fizemos um check in com James E. Gern MD, professor de pediatria e medicina; Chefe da Divisão de Alergia, Imunologia e Reumatologia; e Vice-presidente de Pesquisa do Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina e Saúde Pública da Universidade de Wisconsin, em Madison. O Dr. Gern coautor de uma revisão de 2017 sobre o papel das infecções virais no desenvolvimento e exacerbação da asma em crianças.10
O que é conhecido até agora sobre os efeitos dos vírus respiratórios na asma, e o que tem sido observado até agora com a COVID-19 em particular?
Dr Gern: Os vírus estão ligados à asma em todas as faixas etárias. É muito provável que os bebés que sibilam com vírus respiratórios continuem a desenvolver asma. O RSV pode estar ligado à asma não-alérgica, enquanto crianças com alergias que sibilam com rinovírus têm um risco muito alto de desenvolver asma.
Em crianças e adultos com asma estabelecida, os vírus respiratórios são causas comuns de exacerbações agudas da asma. As doenças COVID-19 também podem causar doenças sibilantes, mas são mais prováveis de causar sintomas de resfriado ou gripe.
Quais são alguns dos desafios do tratamento de vírus respiratórios em pacientes com asma, e como estes devem ser tratados na prática clínica?
Dr Gern: Pacientes com asma que contraem uma infecção por vírus respiratório estão em risco de sibilância aguda, e isto pode por vezes progredir para uma exacerbação aguda. Atualmente, não há tratamentos antivirais para prevenir ou tratar uma exacerbação contínua da asma induzida pelo vírus. Em vez disso, a prevenção está focada na minimização da inflamação basal das vias aéreas usando tratamentos como corticosteróides inalatórios e – para asma mais grave – tratamentos com produtos biológicos.
Qual é a sua opinião sobre o novo relatório do grupo de trabalho AAAAI sobre este tópico?
Dr Gern: Este artigo é um bom resumo de quais indivíduos estão em risco de sibilância e exacerbações induzidas pelo vírus, estratégias atuais de tratamento e prevenção, e pesquisa contínua sobre mecanismos e novas abordagens de tratamento.
Qual deve ser o foco de futuras pesquisas sobre o efeito dos vírus na asma?
Dr Gern: Antivirais com eficácia contra rinovírus seriam uma opção de tratamento bem-vinda e também poderiam ajudar a prevenir a asma em bebês propensos a sibilância recorrente. O microbioma das vias aéreas é um cofactor importante para o sibilo induzido pelo vírus, e mais informação nesta área poderia levar a tratamentos. Uma vez que a inflamação alérgica aumenta o risco de doenças do sibilo induzidas pelo vírus, o tratamento da inflamação basal da asma faz muito sentido. Finalmente, uma melhor compreensão dos mecanismos naturais de resistência contra vírus respiratórios é susceptível de produzir novos alvos para a terapia.
1. Altman MC, Beigelman A, Ciaccio C, et al. Conceitos evolutivos em como os vírus impactam a asma: um relatório do Grupo de Trabalho da Comissão de Micróbios em Alergias da Academia Americana de Alergias, Asma & Imunologia. J Allergy Clin Immunol. 2020;145(5):1332-1344.
2. Loisel DA, Du G, Ahluwalia TS, et al. Associações genéticas com doenças respiratórias virais e controlo da asma em crianças. Clin Exp Alergia. 2016;46(1):112-124.
3. Lee WM, Lemanske RF Jr, Evans MD, et al. Espécies de rinovírus humano e estação da infecção determinam a gravidade da doença. Am J Respir Crit Care Med. 2012;186(9):886-891.
4. Hong JY, Bentley JK, Chung Y, et al. O rinovírus neonatal induz metaplasia mucosa e hiperresponsividade das vias aéreas através da IL-25 e células linfóides inatas do tipo 2. J Allergy Clin Immunol. 2014;134(2):429-439.
5. Mochizuki H, Kusuda S, Okada K, et al. Profilaxia de Palivizumab em bebês prematuros e subseqüente sibilância recorrente. Estudo de seguimento de seis anos. Am J Respir Crit Care Med. 2017;196(1):29-38.
6. Tomosada Y, Chiba E, Zelaya H, et al. Cepas Lactobacillus rhamnosus administradas nasalmente modulam diferentemente as respostas imunológicas respiratórias antivirais e induzem proteção contra a infecção respiratória por vírus sincítico. BMC Immunol. 2013;14:40.
7. Ichinohe T, Pang IK, Kumamoto Y, et al. Microbiota regula a defesa imunológica contra a infecção pelo vírus da influenza A do trato respiratório. Proc Natl Acad Scien U S A. 2011;108(13):5354-5359.
8. Ensine SJ, Gill MA, Togias A, et al. Tratamento preseasonal com omalizumab ou com um aumento inalatório de corticosteróides para prevenir a exacerbação da asma. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(6):1476-1485.
9. Wolsk HM, Chawes BL, Litonjua AA, et al. A suplementação pré-natal com vitamina D reduz o risco de asma/spiração recorrente na primeira infância: Uma análise combinada de dois ensaios controlados aleatorizados. PLoS Um. 2017;12(10):e0186657.
10. Jartti T, Gern JE. O papel das infecções virais no desenvolvimento e exacerbação da asma em crianças. J Allergy Clin Immunol. 2017;140(4):895-906.