INTRODUÇÃO
Um ECD é definido como um doador de um rim cujo risco relativo de falência é 1,7 vezes maior que o de um rim doado por um doador ideal.1 Os implantes de TCE têm uma taxa de sobrevivência estimada de 92,3% a três meses, 84,5% a um ano e 68% a três anos, enquanto os transplantes renais com critérios padrão de doador (SCD) têm taxas de sobrevivência de 94,6, 90,6 e 79,4%, respectivamente, para os mesmos períodos de tempo.2
Apesar de ter um prognóstico pior, o uso de rins com TCE tem sido completamente justificado desde que foi demonstrado que o tempo de sobrevivência para o receptor deste tipo de enxerto é maior do que o de uma pessoa que permanece na lista de espera3. Os órgãos de TCE são cada vez mais comuns, sendo o seu uso praticamente obrigatório se quisermos manter as taxas de transplante atuais para satisfazer a demanda contínua e crescente por enxertos.
Com isto em mente, devemos adotar as medidas necessárias para otimizar os resultados dos transplantes de TCE.4 Para isso, propusemos selecionar corretamente os receptores e tentar reduzir os danos durante a preservação dos órgãos.
Para o aspecto da seleção dos receptores, estes órgãos não são recomendados para transplantes repetidos ou para pacientes menores de 40,5, mas são recomendados para receptores com baixa demanda metabólica (idosos e pacientes com baixo índice de massa corporal) e para pacientes com pouco risco imunológico (baixo escore de PRA).6 Houve inclusive uma proposta de equiparar doadores e receptores de acordo com o perfil de sobrevivência estimado.7
Há duas estratégias para tentar limitar os danos durante a preservação: preservar órgãos com perfusão de máquinas8 ou reduzir o tempo de isquemia fria (TI).9
O TI está associado ao retardo na função dos órgãos, e ambos os fatores levam ao aumento da taxa de rejeição e do tempo de hospitalização, pior função renal e a uma diminuição da sobrevida a longo prazo. O TCI também tem sido descrito como um fator de risco independente na sobrevivência de órgãos com doadores com menos de 50 (TSC).10 Como resultado, parece razoável tentar otimizar os resultados dos órgãos do TCI usando TCIs curtos.
Neste estudo, vamos comparar a evolução dos órgãos TCE e TSC transplantados em um programa de transplante que utiliza TCI curtos, a fim de reduzir tanto o atraso na função do enxerto quanto a taxa de rejeição aguda, melhorando assim a sobrevivência e a função renal.
MATERIAL E MÉTODOS
Foi realizado um estudo de coorte prospectivo utilizando casos incidentes de transplantes renais realizados em pacientes em um único centro entre junho de 2003 e dezembro de 2007. Todos os transplantes envolveram receptores adultos e doadores, e nenhum dos órgãos provém de um doador vivo. O estudo excluiu os transplantes realizados com um IRC >15 horas. Todos os receptores passaram por um seguimento mínimo de um ano após o transplante ou até a perda do órgão ou morte; a coleta de dados foi concluída em dezembro de 2008.
Utilizamos o seguinte protocolo imunossupressor: até junho de 2005, terapia imunossupressora tripla com corticosteróides em doses decrescentes, micofenolato mofetil (MFM) e tacrolimus (TAC) com níveis alvo entre 10 e 15ng/ml durante o primeiro mês. Em junho de 2005, adicionamos a terapia de indução com basiliximab em pacientes com baixo risco imunológico (PRA 50%). Após a terapia de indução, os níveis alvo de TAC foram reduzidos para 5-10ng/ml durante o primeiro mês pós-transplante. Quando a intolerância digestiva surgiu em resposta ao MMF, o medicamento foi substituído por ácido micofenólico revestido com entérico (EC-MPA). Os imunossupressores não foram ajustados de acordo com o tipo de doador (ECD ou SCD). Nos casos de suspeita de rejeição aguda, foi realizada biópsia renal e iniciado tratamento empírico com bolo de 6-metilprednisolona; quando o diagnóstico não foi confirmado, os corticosteróides foram descontinuados. Se a rejeição fosse resistente aos corticosteróides, era tratada com timoglobulina. A rejeição humoral foi tratada com plasmaférese e imunoglobulinas. As biópsias foram classificadas de acordo com o critério Banff-97.
Um ECD é definido como qualquer doador com mais de 60 anos ou entre 50 e 59 anos com pelo menos duas das seguintes condições: histórico de hipertensão arterial, morte por acidente vascular cerebral e creatinina acima de 1,5mg/dl antes da remoção de órgãos.1 De acordo com esta definição, os receptores são classificados em dois grupos segundo o tipo de doador que fornece o órgão: aqueles que recebem um órgão de um doador critério padrão e aqueles com um doador critério ampliado.
As variáveis do estudo foram coletadas prospectivamente, e os dados tanto dos doadores como dos receptores foram coletados além dos dados sobre a evolução do transplante.
As seguintes informações do doador foram coletadas: idade, sexo, peso, histórico de hipertensão arterial, causa de morte, nível de creatinina antes da remoção dos rins e taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) calculada com a fórmula de Cockcroft-Gault.11 Além disso, o prognóstico do transplante foi classificado de acordo com o escore Nyberg.12
Para os receptores, foram coletadas as seguintes informações: idade, sexo, causa da doença renal crônica, índice de massa corporal, tipo de diálise e sua duração, número de transplantes recebidos, número de incompatibilidades entre doador e receptor, escore de PRA no momento do transplante e o pico máximo em níveis séricos históricos, considerando os pacientes com PRA > 50% como sendo hiperimunes. O tempo de pinçamento no doador foi contado desde o tempo de pinçamento no receptor.
A evolução inicial dos transplantes incluiu o registro de complicações cirúrgicas: Trombose arterial ou venosa, hemorragia que exigiu cirurgia secundária, fístula urológica, estenose do uréter que levou à deterioração da função renal e linfócitos que produziram complicações secundárias devido ao seu tamanho ou localização. Os pacientes foram classificados em quatro grupos de acordo com a evolução da função renal no período pós-operatório imediato: sem função primária (FNP), função de enxerto retardado (FDG), função de enxerto retardado sem diálise (FDG-WOD) e função renal imediata (FIR). O grupo NPF incluiu aqueles com falta de função em qualquer momento, devido a qualquer causa. O grupo DGF incluiu todos os pacientes que foram submetidos a diálise durante a primeira semana após o transplante. Os grupos DGF-WOD e IRF foram definidos de acordo com a taxa de redução de creatinina.13,14 Onde a taxa excedeu 30%, o paciente foi incluído no grupo IRF, e onde foi menor, no grupo DGF-WOD. Além disso, registramos o número de dias necessários para que a creatinina caísse abaixo de 3mg/dl, e o nível de creatinina e a taxa de filtração glomerular calculada pela fórmula MDRD-415 no sexto dia após o transplante.
Doutorga de tampão, registramos o número de dias admitidos, a proteinúria, creatinina, taxa de filtração glomerular calculada pela fórmula MDRD-4 e os níveis de tacrolimus.
Durante o acompanhamento, os dados analíticos de todos os pacientes foram registrados prospectivamente aos 3, 6 e 12 meses, e anualmente a partir daí. A estabilidade da função orgânica foi calculada para o primeiro ano (eGFR aos 12 meses – eGFR aos 6 meses), assim como quaisquer episódios de rejeição aguda. Todos os casos de perda renal e saída renal também foram registrados ao longo do seguimento.
Análise estatística
Realizamos inicialmente uma análise descritiva das variáveis do estudo, comparando a normalidade das distribuições quantitativas das variáveis pelo teste de Kolmogorov-Smirnov. Em seguida, realizamos uma análise bivariada comparativa utilizando testes paramétricos (teste Student-t e Chisquared com o teste de probabilidade exata de Fisher) ou testes não paramétricos (teste Mann-Whitney U), conforme aplicável. Além disso, utilizamos o teste log-rank para comparar curvas de sobrevivência. A significância estatística foi estabelecida para valores de p
RESULTADOS
Dos 87 transplantes realizados durante o período de estudo, 13 foram excluídos por terem um TCI de mais de 15 horas (apenas três com TSC): oito órgãos foram enviados de outros centros (TCI 21,3 ± 3,2 horas) e cinco foram do nosso centro (TCI 16,8 ± 1,2 horas). Dos 74 pacientes restantes (TCC médio 9,1 ± 3,6 horas), 50 receberam órgãos SCD e 24 receberam órgãos ECD.
Demographic data for ECDs and SCDs, assim como as características dos receptores de qualquer tipo de órgão são mostradas na tabela 1. Em comparação com os TOCs, os TOCs eram significativamente mais velhos, mais freqüentemente hipertensivos e uma porcentagem maior morreu devido a um evento cerebrovascular. Embora os níveis de creatinina nos CCDs fossem menores do que nos SCDs, seu eGFR calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault foi significativamente menor.
Todos os transplantes de órgãos do CCD tiveram um escore de Nyberg12 de mais de 20 pontos. 87,5% desses transplantes pertenciam ao grupo C (entre 20 e 29 pontos) e 12,5% pertenciam ao grupo D (mais de 30 pontos). Todos os transplantes de órgãos SCD tiveram uma pontuação inferior a 20 pontos. Destes, 58% pertenciam ao grupo B (entre 10 e 19 pontos) e 42% pertenciam ao grupo A (entre 0 e 9 pontos).
Não encontramos nenhuma diferença significativa entre os receptores dos órgãos do SCD e os receptores dos órgãos do SCD. Devemos salientar que embora os receptores dos órgãos do TCE fossem mais velhos, a diferença não foi estatisticamente significativa (p = 0,052).
A evolução dos dois grupos de receptores está descrita na tabela 2. Não encontramos nenhuma diferença significativa na porcentagem de complicações cirúrgicas. Também não foram encontradas diferenças no percentual de pacientes classificados como PFN, DGF, DGF-WOD ou IRF para os dois grupos.
No primeiro mês após o transplante, quatro pacientes do grupo ECD foram tratados por suspeita de rejeição aguda (15.4%), o que foi comprovado por uma biópsia renal em dois pacientes (8,3%): um foi um caso de rejeição humoral aguda em um paciente hiperimune e o outro, um caso de rejeição celular (Banff-97 classificação IIA); ambos revertidos com tratamento. No grupo SCD, seis pacientes (12%) foram inicialmente tratados com boli corticosteróide devido à suspeita de rejeição aguda; a biópsia excluiu a suspeita de diagnóstico em cinco casos, e o outro paciente apresentou rejeição limítrofe.
A duração da internação hospitalar foi semelhante nos dois grupos, e durante esse tempo a função renal nos receptores de órgãos SCD foi significativamente melhor do que a dos receptores de órgãos SCD.
Avolução da função renal foi significativamente melhor nos receptores de SCD. Desde a data da descarga, o eGFR calculado pelo MDRD-4 tem sido significativamente melhor nos receptores de órgãos SCD do que nos receptores de órgãos ECD, e esta diferença tem estado presente durante todo o acompanhamento (figura 1). Entretanto, a estabilidade da função orgânica ao longo do primeiro ano tem sido similar para ambos os grupos, e tem sido acima de zero mesmo entre os receptores de órgãos CCD (o que indica uma melhora na taxa de filtração glomerular entre as marcas de 6 e 12 meses), enquanto que nos receptores de órgãos CCD, ela foi abaixo de zero (sugerindo uma certa diminuição na taxa de filtração glomerular).
No grupo CCD, dois pacientes apresentaram FNL no órgão devido a problemas vasculares durante a cirurgia, e outro perdeu o órgão três meses após o transplante devido à recidiva de uma doença glomerular. Nenhum outro transplante foi perdido e nenhum dos pacientes morreu; as taxas de sobrevida aos 12, 24 e 36 meses foram de 100% para os pacientes e 94% para os órgãos. No grupo ECD, um paciente apresentou NPF, que foi atribuída a problemas durante a preservação de órgãos; nenhum outro enxerto foi perdido e nenhum dos pacientes morreu, portanto, as taxas de sobrevida aos 12, 24 e 36 meses foram de 100% para os pacientes e 95,8% para os enxertos. Portanto, não houve diferença para sobrevida renal aos 12, 24 e 36 meses (log-rank, p = 0,749) entre os receptores de órgãos ECD e SCD. Também não houve diferenças na sobrevida dos pacientes entre os dois grupos durante o mesmo período de tempo.
Discussão
Nossos achados indicam que é possível obter excelentes resultados com órgãos TCE quando se utiliza TCE curtos, e que estes resultados podem ser semelhantes aos dos órgãos TCE, também com TCE curtos. Entretanto, em nossa experiência, não é possível utilizar enxertos de TOC e alcançar uma função renal comparável à proporcionada pelos órgãos TOC. O fato de ambos os grupos de pacientes terem sobrevida renal semelhante poderia estar relacionado à estabilidade da função renal que atingimos entre 6 e 12 meses, considerando que este parâmetro tem sido relacionado à sobrevida de órgãos de doadores mais antigos.16
Incemia fria prolongada favorece um atraso na função do enxerto,17,18 e este atraso é um fator de risco para a sobrevida dos transplantes renais.19 Além disso, o dano isquêmico é um fator determinante para o aparecimento de rejeição aguda.20 Modelos experimentais para transplantes renais têm demonstrado que isquemia prolongada e idade avançada do doador estão intimamente relacionados ao mau funcionamento dos órgãos.21 Devido a estas razões, a tendência nos últimos anos tem sido de encurtar os tempos de IRC para órgãos de TCE, a fim de melhorar os resultados dos transplantes. O Eurotransplant Senior Programme da Europa, que aplica o conceito de ¿antiguidade para idosos¿, reduziu o TDC e obteve excelentes resultados (TDC médios de 10,6 ± 3,9 horas).22 Os TDCs também foram reduzidos nos EUA, aplicando os critérios da UNOS para órgãos do TDC.23 Neste estudo, o nosso TDC para órgãos do TDC foi de 9,3 ± 2,5 horas. Com este TCI, conseguimos uma taxa de NPF de 4,2%, uma taxa de DGF de 16,7%, uma taxa de 25% de complicações cirúrgicas iniciais e uma taxa de 8,3% de rejeição aguda no primeiro mês. Estes resultados são semelhantes aos obtidos pelo Programa Senior da Eurotransplant22 com IRC semelhantes. Estes resultados não são tão bons quanto os obtidos com órgãos SCD e IRCs similares (8,3 ± 3,3 horas), mas não são significativamente inferiores: Compare com uma taxa NPF de 4%, uma taxa DGF de 10%, uma taxa de 16% de complicações cirúrgicas e uma taxa de 2% de rejeição aguda comprovada por biópsia (embora este tenha sido realmente um caso único de rejeição limítrofe).
A função renal fornecida pelos órgãos ECD é aceitável, embora significativamente menor que a fornecida pelos órgãos SCD nas mesmas condições. Esta diferença é aparente desde a primeira semana após o transplante e ainda está presente após um ano. Devemos levar em conta que a evolução do grupo SCD é muito boa, com uma taxa de 2% de rejeição aguda e apenas 4% de DGF se excluirmos os pacientes cujo DGF foi devido a complicações cirúrgicas. Acreditamos que foi isto que resultou em níveis de creatinina de 1,22 ± 0,4mg/dl e um eGFR (MDRD-4) de 65,8 ± 14,9ml/min um ano após o transplante. Calculamos a taxa de filtração glomerular com a fórmula MDRD-4, que é a estimativa mais precisa de acordo com alguns estudos.24,25 Entretanto, se utilizarmos a fórmula Cockcroft-Gault, em um ano após o transplante o grupo SCD tem uma taxa de filtração glomerular de 76,7 ± 17.6ml/min, que é maior que o obtido em outros estudos no mesmo período de tempo e usando métodos imunossupressores similares.26
Um ano após o transplante, os órgãos ECD apresentam níveis de creatinina de 1,5 ± 0,4mg/dl e um eGFR calculado pelo MDRD-4 de 49,4 ± 12,5ml/min (61,4 ± 17,6ml/min pelo Cockcroft- Gault). Esta função renal é melhor que a obtida em outros estudos de órgãos do TCE.6,16,22,27 A melhor função renal nos receptores de órgãos do TCE tem sido descrita em um ano de evolução quando o TCE é inferior a 12 horas, em comparação com os TCEs que variam de 12 a 24 horas. No entanto, esta melhoria só se torna perceptível quando o TCE pertence ao grupo C na escala Nyberg (com pontuação entre 20 e 29 pontos). Os nossos receptores de TCE pertencem na sua maioria ao grupo C (87,5%), o que provavelmente explica a sua evolução favorável com os ETV curtos. O conceito de TCE implica uma distinção binária entre as classes de doadores: ou TCE ou TCE. Portanto, a mesma definição inclui pacientes com um amplo espectro de riscos relacionados com a perda do enxerto e um nível de risco entre 1,7 e 2,691 do doador ideal. Esta enorme diferença deve se refletir nas diferentes evoluções e respostas às condições que impomos em uma situação de transplante, podendo gerar grandes disparidades nos resultados dos estudos de acordo com o tipo de órgão do TCE que está incluído.28 Como resultado, parece necessário desenvolver sistemas de classificação mais precisos, como alguns sugeriram.29,30
A sobrevida renal no grupo órgão do TCE foi boa: 95,8%. Estes bons resultados podem ter sido previsíveis, uma vez que foi demonstrado que em uma população livre de rejeição, a idade do doador e a taxa de DGF são fatores determinantes para a sobrevivência do enxerto;31 em nosso grupo TCE, as taxas de incidência para rejeição aguda e DGF foram relativamente baixas. Além disso, atingimos um bom nível de estabilidade da função renal entre as marcas de 6 e 12 meses, mesmo mostrando alguma melhora da taxa de filtração glomerular, o que pode ser muito importante para a sobrevivência desses rins a longo prazo.16 Além disso, não devemos esquecer que um dos melhores parâmetros para prever a sobrevivência do enxerto é o nível de creatinina um ano após o transplante,32 e nossos receptores de órgãos ECD tinham níveis de creatinina de 1,5 ± 0,4mg/dl na marca de um ano.
Este estudo tem certas limitações. É um estudo de coorte de centro único, com um número limitado de pacientes e ainda tem um tempo de evolução curto, razão pela qual não aplicamos métodos de regressão. Não conseguimos fazer comparações com um número significativo de pacientes transplantados com um TCI órgão > 15 horas, uma vez que temos muito poucos pacientes desta descrição. No entanto, sentimos que os nossos resultados indicam que devem ser feitos esforços para reduzir o TCE a fim de melhorar os resultados dos transplantes, e que esses esforços devem ser maximizados no caso dos órgãos do TCE. Desta forma, poderemos otimizar os resultados deste tipo de enxerto e oferecer aos receptores o melhor cenário possível tanto para a evolução inicial quanto para a sobrevida e função renal do enxerto.
Em conclusão, o uso de tempos curtos de isquemia fria nos permite transplantar rins de doadores de critérios expandidos com uma baixa taxa de incidência de atraso na função do enxerto e rejeição aguda, o que também resulta em boas taxas de sobrevida e uma boa função renal a médio prazo. Também nos permite obter uma função renal muito estável, que pode ser um fator determinante para uma excelente sobrevida a longo prazo.
Tabela 1. Características dos doadores com critérios expandidos (ECD) e dos doadores com critérios padrão (SCD). Características dos receptores.
Tabela 2. Evolução dos receptores de transplante de ECD e TCS
Figure 1.