Peridontite Agressiva

Denética e Periodontia

O estado da doença periodontal é freqüentemente descrito como uma doença inflamatória local com possíveis fatores sistêmicos subjacentes. Esta doença é tão disseminada em populações humanas e tem características clinico-histopatológicas tão variadas que parece certo que múltiplas doenças com causas múltiplas estão sendo agrupadas como uma única entidade. Periodontistas sugerem que há evidências para a existência de vários tipos variantes de doença periodontal, geralmente subclassificadas pela idade de aparecimento, gravidade da perda óssea, estado de higiene oral e presença ou ausência de fatores locais. Pode-se visualizar um continuum de expressão da doença que vai da gengivite localizada à periodontite generalizada com perda óssea e dentária grave. Uma doença tão complexa mostra características patológicas inflamatórias e degenerativas.

É fácil entender porque os estudos genéticos desse problema comum têm sido negligenciados. Como no caso da cárie dentária, a doença periodontal é comum; ocorre com uma expressividade contínua; e é muito influenciada pelas condições ambientais, como dieta, oclusão e hábitos de higiene bucal. Todas essas características se encaixam na descrição de um tipo complexo de doença ou pelo menos de suscetibilidade a doenças.

Os estudos genéticos de uma característica fazem uso de famílias com múltiplos indivíduos afetados ou gêmeos. Um estudo cuidadosamente desenhado de gêmeos com doença periodontal foi relatado por Ciancio e colegas em 1969.49 Utilizando o índice Ramfjord, que avalia inflamação gengival, formação de cálculos, mobilidade dentária e perda dentária nos quatro quadrantes da boca, os autores examinaram sete pares monozigóticos e 12 pares dizigóticos de gêmeos adolescentes. Concluíram que não havia evidência nesses gêmeos de heritabilidade significativa de nenhum desses parâmetros dentários.

Alternativamente, Michalowicz e colegas publicaram um grande estudo (63 pares monozigóticos e 33 pares dizigóticos) de gêmeos adultos (média de idade, 40 anos).50 Utilizando elementos do índice de Ramfjord como critério de diagnóstico, calcularam estimativas de heritabilidade. Os autores afirmam que de 38% a 82% da doença periodontal identificada nesses gêmeos foi atribuível a fatores genéticos.

Investigação por Kornman e colegas na associação de diferentes polimorfismos de genes mediadores da inflamação e doença periodontal em não-fumantes adultos indicou que os genótipos interleucina 1α e 1β (IL-1α e IL-1β) podem ser um fator de risco.51 O polimorfismo da IL-1β foi IL-1β + 3953 e o polimorfismo da IL-1α foi IL-1α -889. Observou-se que os não-fumantes entre 40 e 60 anos de idade portadores do alelo “2” (no estado homozigoto ou heterozigoto) em ambos os loci tinham quase 19 vezes o risco de desenvolver periodontite grave, assim como os homozigotos do alelo “1” em um ou em ambos esses loci. Entretanto, essa associação foi observada em outras,53 mas não em todas as populações.52-55 Greenstein e Hart observaram que a relação dos genótipos específicos da IL-1 e o nível de fluido crevicular IL-1β não é clara, e que a capacidade do teste de suscetibilidade genética para periodontite crônica grave, com base nos achados de Kornman e colegas, de prever quais pacientes desenvolverão sangramento aumentado na sondagem, periodontite, perda de dentes ou necessidade de implantes dentários é ambígua.56 Isso ilustra a complexidade dos estudos de associação genética, e o aconselhamento genético é baseado em um marcador que representa apenas uma porção das variações fenotípicas.

Uma varredura de todo o genoma para periodontite crônica encontrou evidência sugestiva de associação para seis genes, incluindo NIN, NPY e WNT5A para periodontite crônica grave, e NCR2, EMR1 e localização cromossômica 10p15 para periodontite crônica moderada. A inclusão de dados de tabagismo junto com a análise genética aumentou a variância hereditária na periodontite crônica grave de 18% para 52%, confirmando o tabagismo como um fator ambiental causal que pode atuar além dos genes de suscetibilidade hereditária.57

A periodontite precoce tem sido o assunto da maioria dos estudos familiares. Como várias formas de periodontite precoce (por exemplo, periodontite pré-púbere localizada, periodontite juvenil localizada e JP generalizada) podem ser encontradas na mesma família, a expressão da etiologia genética subjacente parece ter o potencial de ser influenciada por outros fatores genéticos.58

Progresso tem sido feito no estudo de condições genéticas raras ou síndromes que podem predispor à doença periodontal ou ter doença periodontal como um componente relativamente consistente de seu efeito pleiotrópico. Por exemplo, a deficiência de adesão de leucócitos (DDA), tipo I e tipo II, são desordens AR da cascata de adesão de leucócitos.59 A DDA tipo I tem anormalidades nos receptores de integrina de leucócitos resultantes de mutações no gene da cadeia de integrina β2 (ITGβ2), levando a deficiência de adesão e quimiotaxia, que resultam em aumento da suscetibilidade a infecções graves e periodontite precoce (pré-púbere).60,61 O LAD tipo II é também uma desordem AR secundária à mutação no gene SLC35C1 que codifica um transportador de transmembrana do PIB-fucose (FucT1) localizado no aparelho de Golgi. Os episódios infecciosos e a gravidade são muito mais leves do que os observados na DAE tipo I, e o único sintoma clínico persistente é a periodontite crônica grave. O defeito exato no sistema é a ausência dos antígenos da estrutura sialyl Lewis x (SleX), que são ligantes importantes para a seleína no leucócito, o que leva a um defeito profundo na rolagem do leucócito, o primeiro passo na cascata de adesão. Isto causa uma acentuada diminuição da quimiotaxia, acompanhada de neutrofilia pronunciada. Além do defeito leucocitário, estes pacientes sofrem de grave crescimento e retardo mental e apresentam o raro tipo de grupo sanguíneo de Bombaim.59

Síndrome de Ehlers-Danlos (SED) é uma coleção de 10 tipos distinguidos com base em sintomas clínicos e padrões hereditários. Além da doença periodontal precoce consistente, os pacientes com SED tipo VIII têm hiperextensibilidade variável da pele, lesões prétibiais ecquimóticas, hematomas mínimos, hipermobilidade articular mínima a moderada dos dígitos e cicatrizes de “papel de cigarro”. A hereditariedade é AD. A doença periodontal precoce também pode ser encontrada em pacientes com SED tipo IV. Esses indivíduos são geralmente caracterizados por anormalidades de colágeno tipo III com hiperextensibilidade da pele, lesões prétibiais ecquimóticas, fácil hematoma, cicatrizes de papel de cigarro, hipermobilidade articular de dígitos, pes planus, e, de maior preocupação, rupturas arteriais e intestinais. Indivíduos com tipo IV, como aqueles com tipo VIII, também possuem herança de AD.62 A presença ou ausência de anormalidades de colágeno tipo III tem sido considerada um fator diferenciador entre os dois tipos, com SED tipo IV apresentando colágeno anormal tipo III. A considerável sobreposição no fenótipo desses dois tipos justifica uma avaliação familiar e clínica cuidadosa, e estudos bioquímicos do colágeno quando um paciente com características de SED e doença periodontal é avaliado.63

Síndrome de Chédiak-Higashi tem sido frequentemente associada a periodontite grave. Esta doença rara do RA é caracterizada por hipopigmentação oculocutânea, deficiência imunológica grave com neutropenia e falta de células assassinas naturais, tendência a sangramento e anormalidades neurológicas. É causada por mutações no gene CHS1/LYST.64

Síndrome de Papillon-Lefèvre e síndrome de Haim-Munk são dois dos muitos tipos diferentes de queratodermia palmo-plantar, diferindo dos outros pela ocorrência de periodontite precoce grave com perda prematura da dentição primária e permanente. Além disso, a síndrome de Haim-Munk é caracterizada por aracnodactilia, acroosteólise e onicofose.65 Hart e colegas66 demonstraram que ambas as síndromes AR são devidas a diferentes mutações no gene da cathepsina C (CTSC). Um possível papel para uma mutação nesse gene também tem sido relatado em pacientes com periodontite generalizada não sindrômica agressiva.67

Perontite (precoce) agressiva

Perontite precoce pode ocorrer na dentição primária (periodontite pré-púbere), pode se desenvolver durante a puberdade (JP), ou pode ser caracterizada por perda excessivamente rápida do osso alveolar (periodontite rapidamente progressiva). Junto com a hipofosfatase, a periodontite pré-púbere parece ser a causa mais comum de esfoliação precoce dos dentes primários, especialmente em meninas (Fig. 5-10).62

Avaliação dos mesmos polimorfismos IL-1α e IL-1β encontrados pelo Kornman e colegas51 para serem associados à periodontite em não-fumantes adultos foi realizada por Diehl e colegas em famílias negras e brancas com dois ou mais membros afetados com periodontite precoce.68 Curiosamente, eles encontraram os alelos IL-1 associados com alto risco de periodontite precoce como os sugeridos anteriormente para serem correlacionados com baixo risco de periodontite grave em adultos. Concluíram que a periodontite precoce é uma doença complexa, oligogênica (ou seja, envolvendo um pequeno número de genes), com a variação genética da IL-1 tendo uma influência importante, mas não exclusiva, no risco de doença. A periodontite-1 agressiva é causada por mutação no gene CTSC, que também está envolvida na síndrome de Papillon-Lefèvre e na síndrome de Haim-Munk, enquanto a periodontite-2 agressiva foi mapeada para uma localização cromossômica diferente (1q25).69-71