TZDs Induza a perda óssea activando a reabsorção óssea e a formação óssea inibidora
The synthetic PPARγ agonists, tiazolidinadiones (TZDs), também conhecidas como glitazonas, são amplamente utilizadas para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2 (Tabela 10.1). A ativação do PPARγ por TZDs melhora a sensibilidade insulínica em roedores e humanos através de uma combinação de ações metabólicas, incluindo a partição de lojas de lipídios e a regulação de mediadores metabólicos e inflamatórios chamados adipokines. As TZDs também têm sido implicadas no controle da proliferação celular, aterosclerose, função macrofágica e imunidade. O primeiro composto prototípico das TZDs foi a cigarlitazona, que nunca foi usada como medicamento, mas despertou interesse na função das TZDs. Como um medicamento anti-diabético e anti-inflamatório, a troglitazona foi a primeira TZD oral aprovada para uso no tratamento da diabetes mellitus não dependente de insulina (NIDDM). Entretanto, devido ao risco potencial de hepatite induzida por drogas, a troglitazona foi retirada do mercado americano em março de 2000. Utilizando cardiomiócitos isolados de rato, a netoglitazona (MCC-555) foi identificada para possuir atividade agonista PPARγ e exibir benefício pré-clínico, e assim foi selecionada para desenvolvimento clínico posterior como tratamento da diabetes . Como muitos pacientes tratados com netoglitazona eram incapazes de controlar adequadamente os níveis de açúcar no sangue e eram susceptíveis a complicações graves como retinopatia, neuropatia e nefropatia, a Mitsubishi Pharma suspendeu-a nos ensaios japoneses fase II em 2006. Atualmente, rosiglitazona (Avandia, Avandamet, Avandaryl) e pioglitazona (Actos, Glustin) são comercializadas, e a balaglitazona (DRF 2593) está em ensaios clínicos de fase III (Tabela 10.1).
Drogas são frequentemente acompanhadas de efeitos colaterais, e as TZDs não são exceções. Os efeitos secundários das TZDs incluem aumento de peso, retenção de líquidos, insuficiência cardíaca congestiva e fracturas ósseas . Relatórios crescentes indicam que tanto a rosiglitazona quanto a pioglitazona estão associadas a um risco maior de fraturas: com 4 anos de tratamentos com rosiglitazona, 4360 pacientes diabéticos tipo 2 no ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) mostraram um risco maior de fraturas em mulheres; da mesma forma, a pioglitazona também tem sido relatada como tendo os mesmos efeitos colaterais . Uma avaliação conjunta da segurança de 19 estudos em 8100 pacientes tratados com pioglitazona em comparação com 7400 pacientes tratados com um medicamento comparador indica que 2,6% das receptoras de pioglitazona do sexo feminino tiveram uma fratura em comparação com 1,7% das mulheres que receberam o comparador; não houve diferenças nas fraturas entre homens tratados com pioglitazona (1,3%) versus homens tratados com comparador (1,5%) . Curiosamente, outro estudo clínico relata que, entre a coorte de 84.339 pacientes (idade média de 59 anos, 43% do sexo feminino), os pacientes tratados com TZD foram associados a um risco 28% maior de fraturas periféricas em comparação com os pacientes tratados com controle de sulfonilureia; pioglitazona foi associada a mais fraturas tanto em homens quanto em mulheres, enquanto rosiglitazona foi associada a mais fraturas somente em mulheres; Além disso, a pioglitazona foi associada a uma maior taxa de fraturas do que a rosiglitazona – portanto, concluiu-se que tanto homens como mulheres que tomam TZDs podem estar em maior risco de fraturas, e a pioglitazona pode estar mais fortemente associada a fraturas do que a rosiglitazona. Nos pacientes tratados com pioglitazona, a maioria das fraturas estava localizada no membro superior ou inferior distal; e também foram relatadas reduções na densidade mineral óssea na coluna lombar e no quadril. Além disso, através da coleta de amostras de base armazenada em pares e de soro de 12 meses de 1605 participantes (689 mulheres, 916 homens) no ADOPT, outro estudo recente mostrou que o CTX-1 (telopeptídeo C-terminal para colágeno tipo 1), um marcador de reabsorção óssea, foi aumentado em 6,1% no grupo rosiglitazona em mulheres, mas não em homens; o P1NP (procollagen tipo 1 N-propeptídeo) e a fosfatase alcalina óssea, dois marcadores de formação óssea, foram diminuídos tanto em mulheres como em homens. Portanto, concluiu-se que a reabsorção óssea excessiva pode ser um mecanismo importante contribuindo para o maior risco de fraturas em mulheres que tomam TZDs, além da diminuição da formação óssea .
Estudos recentes utilizando modelos de camundongos forneceram insights mecanicistas sobre como as TZDs aumentam a reabsorção-rosiglitazona óssea promove a osteoclastogênese e induz a perda óssea através de uma rede de transcrição composta por PPARγ, c-fos, PGC1β e ERRα. Durante a diferenciação in vitro da medula óssea, o tratamento com rosiglitazona promove a osteoclastogênese, melhorando diretamente a expressão do mRNA do fator de transcrição c-fos induzido por RANKL, levando à indução acelerada de genes específicos da osteoclastogênese, incluindo TRAP (fosfatase ácida resistente a tartarato tipo 5, Acp5), receptor de calcitonina, anidrase carbônica 2, catepsina K, matriz metallopeptidase-9 e NFATc1. Este efeito pro-osteoclastogênico da rosiglitazona foi completamente abolido em PPARγ-/- células da medula óssea, demonstrando que elas são dependentes de PPARγ . Além disso, a rosiglitazona também uprega a expressão do mRNA de PGC1β e ERRα, que induz genes envolvidos na biogênese mitocondrial e oxidação de ácidos graxos, levando à ativação do osteoclasto. Para avaliar os efeitos in vivo do tratamento com rosiglitazona a longo prazo, os ratos foram agredidos oralmente diariamente com rosiglitazona (10 mg/kg/dia) ou controle de veículo durante 6 semanas. Os resultados mostram que a rosiglitazona causou um aumento significativo tanto no marcador de reabsorção óssea como no número de osteoclastos em camundongos com e sem hematopoiética PPARγ knockout mice, indicando que a activação da rosiglitazona com osteoclastos é em grande parte hematopoiética autónoma.
Durante a diferenciação in vitro da medula óssea osteoclastogénese, o tratamento com rosiglitazona também potencia a indução de PGC1β por RANKL, implicando um papel importante de PGC1β na estimulação da osteoclastogénese com rosiglitazona. De facto, embora a rosiglitazona estimule fortemente a formação de osteoclastos maduros multi-inucleados TRAP-positivos na cultura da diferenciação, este efeito é severamente atenuado na cultura PGC1β-/-. Consistentemente, a supressão da PGC1β previne que a rosiglitazona potencialize a expressão dos factores de transcrição induzidos pelo RANKL (c-fos e NFATc1) e dos genes da função osteoclasta (TRAP, anidrase carbónica 2 e receptor de calcitonina). Além disso, a rosiglitazona em conjunto com RANKL promove a expressão do mRNA de ERRα, induzindo assim a expressão dos genes-alvo ERRα envolvidos na biogénese mitocondrial e na oxidação dos ácidos gordos. Estes efeitos da rosiglitazona são dependentes de PGC1β e ERRα, pois foram abolidos em PGC1β-/- ou ERRα-/- culturas de diferenciação. Tal como PPARγ, PGC1β também é necessário para a reabsorção óssea induzida pela rosiglitazona e perda óssea em ratos, porque estes efeitos foram completamente abolidos em ratos hematopoiéticos PGC1β knockout .
Devido às limitações das TZD pelos efeitos secundários que incluem perda óssea, ganho de peso e retenção de líquidos, uma variedade de agonistas não-TZD PPARγ foram desenvolvidos (Tabela 10.1). Ao contrário dos TZDs agonistas PPARγ completos, o INT131 é um modulador selectivo, não-TZD, altamente potente PPARγ, actualmente em ensaios clínicos de fase II para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2. Como um modulador seletivo PPARγ, o INT131 ativa PPARγ com uma atividade máxima de cerca de 10% da de rosiglitazona e recruta co-ativadores selecionados com uma atividade máxima de cerca de 20-25% da de rosiglitazona, pioglitazona e troglitazona; o INT131 não induz diferenciação de adipócitos ou acúmulo de triglicerídeos em pré-adipócitos humanos e de camundongos in vitro, sugerindo que o INT131 tem um efeito desejado, não-adipogênico . Tal como a INT131, o MBX-102 é também um novo agonista selectivo parcial PPARγ, distinto da rosiglitazona, que apresenta propriedades anti-diabéticas e insulino-sensibilizantes em modelos diabéticos de roedores; mais importante ainda, o tratamento a longo prazo do MBX-102 levou a uma eficácia comparável à da rosiglitazona, sem os típicos efeitos secundários PPARγ; MBX-102 induz menos diferenciação adipocitária humana em comparação com a rosiglitazona; nas células mesenquimais, MBX-102 não inibe a expressão do marcador de osteoblastogénese, e uma dose elevada de MBX-102 pode antagonizar parcialmente o efeito da rosiglitazona na diferenciação da osteoblastos. Curiosamente, é relatado que diferente do tradicional agonista PPARγ, SR1664, um não agonista PPARγ ligand que carece do clássico agonismo transcripcional PPARγ mas ainda bloqueia a fosforilação em Serine 273 por Cdk5 (quinase dependente de ciclina 5), exibe uma potente atividade anti-diabética sem causar retenção de líquidos e ganho de peso; ao contrário da rosiglitazona, o SR1664 não estimula a diferenciação adipocitária ou o acúmulo de lipídios e não afeta a extensão da calcificação ou a expressão de marcadores osteoblastos nas células MC3T3-E1, sugerindo que ele também pode eliminar a inibição da formação óssea vista com a rosiglitazona. No entanto, não está claro se o tratamento com INT131, MBX-102 ou SR1664 causa perda óssea e aumenta a reabsorção óssea in vivo, em modelos humanos ou animais. Portanto, estes agonistas não-TZD PPARγ são novos e promissores medicamentos diabéticos com menos efeitos secundários, mas são necessários estudos pré-clínicos e clínicos abrangentes para examinar completamente as suas consequências na homeostase esquelética.
Outras vezes, ao contrário dos agonistas PPARγ que induzem a perda óssea através do aumento da reabsorção óssea, os agonistas PPARα como o fenofibrato e o wyeth 14643 inibem directamente a diferenciação osteoclástica através do bloqueio da via NFκB . O fenofibrato é actualmente utilizado para tratar a hipercolesterolemia e a hipertrigliceridemia. Um estudo recente em ratos ovariectomizados indica que o fenofibrato pode ser benéfico para o esqueleto . À luz destes achados, os agonistas duplos de PPARα/γ tornam-se uma estratégia de combinação promissora para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2, para evitar uma série de efeitos colaterais. Entre os vários agonistas dualistas da γ/γ, muraglitazar e tesaglitazar haviam completado ensaios clínicos de fase III, mas ambos haviam sido suspensos em 2006 devido a preocupações com a segurança . Foi relatado que aleglitazar é um novo e equilibrado agonista dual PPARα/γ projetado para minimizar os efeitos colaterais relacionados ao PPARα durante o tratamento da diabetes mellitus tipo 2. Similarmente, indeglitazar é outro medicamento em estudo que tem base estrutural para a pan-atividade PPAR e resposta agonística parcial para PPARγ; indeglitazar é menos potente na promoção da diferenciação adipocitária e só parcialmente eficaz na estimulação da expressão gênica da adiponectina em comparação com a rosiglitazona agonista completa de PPARγ; avaliação in vivo confirmou a resposta reduzida da adiponectina em modelos animais de obesidade e diabetes mas revelou fortes efeitos benéficos na glicose, triglicérides, colesterol, peso corporal e outros parâmetros metabólicos . Entretanto, avaliações pré-clínicas sobre os efeitos farmacológicos desses novos compostos na massa óssea, reabsorção óssea e formação óssea ainda são necessárias para melhor prever como eles afetam a segurança óssea em um ambiente clínico.