Dr. Moadel é professor assistente, Dr. Feng é professor assistente, e Dr. Freeman é professor e vice-presidente do Departamento de Medicina Nuclear, Montefiore Medical Center, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY.
A combinação de imagem de 2-deoxy-2- fluoro-D-glucose (FDG) e tomografia por emissão de pósitrons (PET) com tomografia computadorizada (TC) revolucionou a avaliação do câncer colorretal em termos de estadiamento, restabelecimento, avaliação precisa da resposta à terapia e vigilância do paciente “curado”. No entanto, existem armadilhas; estas incluem a captação intestinal devido a processos fisiológicos, iatrogênicos, infecciosos e inflamatórios. A chave para ser capaz de diferenciar a doença maligna da captação do artefato dentro do intestino muitas vezes está no reconhecimento de padrões e na capacidade de triangular a captação de FDG para o intestino normal ou com aparência anormal na TC. Usando este reconhecimento de padrão, a PET pode ser útil na identificação de lesões incidental pré-malignas ou malignas, e doenças infecciosas e inflamatórias intestinais. Uma compreensão dos processos fisiológicos que levam à captação não-maligna permite uma melhor interpretação dos estudos oncológicos da PET/TC.
A captação do intestino fisiológico
A captação de FDG no trato gastrointestinal (GI) tem sido atribuída a um processo fisiológico do músculo liso ou, alternativamente, a atividade intraluminal. Assim como a atividade na musculatura voluntária sob contração ativa é comumente observada durante a fase de captação de FDG (dentro de 30 minutos da administração), 1 foi proposto que a ação da musculatura lisa peristáltica era responsável pela captação do intestino. No entanto, é provável que o FDG seja excretado para o lúmen intestinal e que seja utilizado pela flora bacteriana normal. Kim e colegas de trabalho 2 observaram que a obstipação antiperistáltica, e não a diarreia, está associada à captação intestinal focal e intensa, e uma actividade significativa em matéria fecal sugere um componente intraluminal e/ou bacteriano para a actividade. Em um estudo de Jadvar et al, 3 PET FDG foram realizados em sujeitos normais sem intervenção, com atropina para reduzir peristaltismo, e com sincalide (uma colecistecistocinética) para promover peristaltismo. Os autores observaram que não houve diferença na absorção entre os grupos. 3 Miraldi et al. 4 relataram que a preparação intestinal com uma solução isoosmótica eliminou a atividade intestinal, que suporta a atividade intraluminal, ao invés da peristáltica, da musculatura lisa. Presume-se que o FDG entra na luz GI através de junções apertadas que estão presentes entre as células epiteliais intestinais e são variavelmente permeáveis, permitindo absorção e excreção para o trato GI. 2 A captação de FDG tem sido notada especificamente na região cecal/direita do cólon e pensa-se que esteja relacionada com o aumento da actividade metabólica das manchas de Peyer (tecido linfóide intra e submucoso) que estão mais fortemente concentradas nesta região (Figura 1). 5,6
Recepção intestinal iatrogênica
Recepção intestinal FDG pode ser resultado não só de mecanismos fisiológicos intrínsecos, mas também de causas extrínsecas ou iatrogênicas, incluindo o uso de contraste oral para estudos diagnósticos de TC e os efeitos de medicamentos prescritos, como a metformina. O contraste oral de alta densidade pode resultar em maior atenuação por raios X de baixa energia de tomografia computadorizada (120 KeV) em comparação com os raios gama positrónicos mais altos (511 KeV). Usando contraste oral, o processo de reconstrução da correção da atenuação com base nos dados da TC pode levar a uma superestimação da absorção de FDG no intestino em 20%. Entretanto, quando imagens corrigidas e não corrigidas pela atenuação foram avaliadas, houve discrepâncias visuais comuns como resultado da presença de meios de contraste oral, mas nenhuma foi clinicamente significativa. Não houve alterações no diagnóstico final7. Embora os artefatos de contraste oral não sejam clinicamente significativos no manejo do paciente, esses artefatos poderiam ser completamente eliminados pelo uso de um agente de contraste negativo, como a goma goma-laca. 7,8
Medicamentos sistêmicos, como a metformina, podem aumentar a captação intestinal, o que geralmente resulta em um aumento da captação de FDG intestinal grande e pequeno em um padrão difuso (Figura 2). Este padrão não parece ocorrer com outros medicamentos para diabéticos. A metformina age para aumentar a transferência de glicose da vasculatura para as células epiteliais intestinais e, assim, aumenta a utilização da glicose dentro do trato gastrointestinal em até 60% em modelos animais, mediada por transportadores de glicose (GLUT 1,2,4) e pela ativação de proteínas kinases dentro da via glicolítica. Essas causas iatrogênicas e padrões de captação de artefatos são entidades importantes na avaliação da captação intestinal e na diferenciação de etiologias benignas versus malignas.
Lesão neoplásica colorretal acidental
Apesar de possíveis causas intrínsecas e iatrogênicas para a captação intestinal, os autores recomendam rotineiramente a avaliação com colonoscopia quando há captação intestinal focal. Isto pode ser observado em pacientes em estudo por uma razão não relacionada, como uma neoplasia pulmonar ou mamária. Uma vez que há um número significativo de lesões pré-malignas ou malignas incidental e verdadeiro-positivo, é preferível que essas pacientes sejam submetidas a uma investigação mais aprofundada em vez de faltar uma lesão. O padrão de captação difusamente aumentada no intestino não está associado a achados de câncer na colonoscopia e pensa-se que esteja relacionado a causas intrínsecas ou iatrogênicas normais, enquanto um padrão segmentar está associado a causas infecciosas ou inflamatórias, como colite. Um padrão nodular focal ou multifocal está associado a um risco elevado de pré-malignidade ou malignidade que varia de 59% a 100%, 10-12 e recomenda-se a avaliação colonoscópica. O exame das imagens de TC realizadas simultaneamente confirma frequentemente a presença de uma massa (Figura 3). Deve-se notar que lesões <1,7 cm não são detectadas nas imagens de PET. Há uma correlação do valor de captação padrão (SUV) com a gravidade da malignidade, 13 provavelmente devido à upregulação do transportador de glicose (GLUT 1) causada pela expressão oncogênica 14,15; entretanto, um valor de corte não pode ser estabelecido devido à sobreposição significativa no SUV entre a baixa e alta gravidade da malignidade.
Lesões inflamatórias do cólon
Enquanto as lesões inflamatórias do intestino são causa de achados falso-positivos no ambiente oncológico, a PET/TC pode ser útil na detecção primária de doença infecciosa ou inflamatória do intestino, que é indicada por um intenso padrão segmentar. 10 A PET pode ser útil na determinação das causas de febre de origem desconhecida, muitas vezes apontando para patologias intestinais como a colite infecciosa ou inflamatória. 16 É também especificamente útil na detecção de doenças inflamatórias intestinais (DII) como a de Crohn, com alta sensibilidade (73% a 85%) em comparação à biópsia endoscópica na população adulta. Tal como nas doenças malignas, o SUV correlaciona-se com a gravidade da doença na DII. 16,17 Em crianças suspeitas de ter a doença de Crohn, a PET tem uma sensibilidade de 98% e é recomendada antes da avaliação endoscópica. 18 Em um pequeno número de pacientes com diarréia aquosa persistente, dor abdominal e perda de peso, mas que também têm estudos colonoscópicos e radiológicos negativos, a PET revela regiões segmentares de captação. 19 relataram que biópsias colonoscópicas subseqüentes com PET revelaram colite microscópica colágena ou eosinófila em pacientes que não foram encontradas anormalidades mucosas na colonoscopia. 19 A PET também pode ser instrumental na detecção da atividade da doença na colite ulcerativa, com uma sensibilidade de 96% quando comparada com achados colonoscópicos (Figura 4). 20
Estagio/restagio
Os padrões acima mencionados devem ajudar a distinguir patologia benigna de pré-maligna ou maligna dentro do intestino. Entretanto, uma vez feito o diagnóstico de carcinoma colorretal, geralmente por colonoscopia, o verdadeiro valor do FDG PET/TC está no estadiamento inicial e detecção de doença desconhecida que não é vista de outra forma por outras modalidades de imagem, e a mudança resultante que ele direciona no manejo terapêutico final. Após o diagnóstico inicial, uma mudança no manejo terapêutico foi instituída em 16% dos pacientes com carcinoma colorretal devido a achados de PET de doença em locais insuspeitos. 21 A TC pode fornecer informações adicionais relativas a estas lesões. Deve-se notar, entretanto, que as metástases linfonodais locais não são vistas de forma confiável por qualquer modalidade de imagem. 21 Nahas et al 22 relataram que 13% dos pacientes com câncer retal localmente avançado tinham doença metastática no acompanhamento clínico subsequente, e a PET foi capaz de detectar esta doença a priori em quase todos estes pacientes. O PET/TC é capaz de superar outras modalidades de imagem na detecção da doença e, quando comparado diretamente com a ressonância magnética de corpo inteiro 3T (RM), o PET/TC detectou mais metástases pulmonares e linfonodais. 23 Entretanto, a PET é limitada na detecção de lesões hepáticas <1 cm devido a limitações inerentes à resolução. A PET/TC ou difosfato de manganês (Mn-DPDP) contrastado com PET/TC pode ser fundamental na revelação de tais metástases. Curiosamente, quando os pacientes são pré-selecionados para ressecção hepática curativa baseada nos resultados da PET, a sobrevida em 5 anos aumenta de 30% para 58%, historicamente estabelecida, devido ao estadiamento mais preciso. 25 Além disso, uma mudança no manejo clínico é observada em 25% a 32% dos pacientes. 26 A PET/TC também é uma ferramenta valiosa na detecção de cânceres primários síncronos, mudando assim o manejo para tratar de malignidades adicionais, como pulmão, mama, útero e tireóide. 27 As lesões pulmonares primárias devem ser diferenciadas das metástases colorrectais e tratadas de acordo (Figura 5). Deve-se notar, entretanto, que a PET não é sensível na detecção de cânceres mucosos do cólon e pode ser uma causa de resultados falso-negativos (Figura 6). 28 Dado o valor da detecção de doença desconhecida e o efeito no manejo do paciente, a PET/TC é uma ferramenta importante para o estadiamento inicial de pacientes com câncer colorretal.
Resposta à terapia
FDG PET é inestimável na avaliação da resposta à terapia, especialmente terapias que causam anormalidades anatômicas. Estas respostas metabólicas são frequentemente associadas apenas com mudanças sutis na TC ou RM, e a resposta só pode ser apreciada com a adição de imagens PET. Atualmente, há várias modalidades terapêuticas disponíveis para metástases hepáticas colorrectais, incluindo ressecção hepática, parto com quimioterapia arterial hepática (HAC), ablação por radiofreqüência (RF) e microesferas de ítrio intra-hepático-90 ( 90 Y). Como muitas destas terapias causam alterações anatômicas significativas, a PET/TC é frequentemente melhor capaz de detectar resposta do que a TC sozinha (Figura 7). Há controvérsia se a HAC por si só melhora a sobrevivência em pacientes com metástases hepáticas não previsíveis, 29 mas os dados sugerem que ela melhora a resposta como coadjuvante das outras terapias mencionadas. 30-32 imagens PET/TC podem mostrar definitivamente a resposta das metástases hepáticas nestes cenários clínicos. Isto é particularmente evidente nos cenários de ablação por RF e ressecção hepática, uma vez que as próprias terapias causam alterações anatômicas significativas. Além disso, a PET pode fornecer informações prognósticas em pacientes que se submetem à ressecção hepática, na medida em que os SUVs pré-operatórios mais baixos estão associados com maior sobrevida. 34 Assim como na HAC, atualmente há debate entre os cirurgiões se a ablação por RF é tão eficaz quanto a ressecção hepática. Evidências preliminares sugerem que elas são equivalentes para tumores <3 cm, mas a ablação por RF está associada à recidiva local em tumores maiores, embora um acompanhamento a longo prazo e um estudo controlado e randomizado sejam considerados necessários para confirmar isto. 35 Na terapia de metástases hepáticas colorrectais com microesferas de 90 Y, a PET é capaz de detectar resposta metabólica enquanto que muitas vezes não há mudança nas imagens de TC. 36
Patientes com metástases pulmonares isoladas freqüentemente têm maior sobrevida após ressecção cirúrgica, e a PET/TC é parte integrante do processo de estadiamento para identificar aqueles elegíveis para ressecção. 37 Adicionalmente, a PET é utilizada para avaliar o sucesso das técnicas terapêuticas recentemente introduzidas, como a ablação por RF das metástases pulmonares. 38 Assim, a resposta metabólica a essas terapias locais (além da resposta anatômica e localização) é integral para determinar os próximos passos no manejo terapêutico do paciente.
Além de monitorar as terapias locais, a absorção de FDG refletindo a resposta metabólica às terapias sistêmicas frequentemente prevê a sobrevivência em uma infinidade de neoplasias malignas, incluindo o câncer colorretal. Em pacientes com câncer retal localmente avançado tratados com quimiorradiação neoadjuvante, aqueles que mostraram resposta PET FDG completa são mais propensos a ter uma sobrevida global e sem doenças mais longa. 39,40 Em pacientes com câncer colorretal avançado, >20% de diminuição do VUE tumoral após 2 meses de quimioterapia está associado tanto com maior sobrevida global quanto sem progressão. 41 A avaliação da resposta metabólica precoce no curso da doença pode prever a sobrevida e oferece a oportunidade de modificar o regime quimioterápico quando os tumores não respondem, poupando assim a exposição do paciente a terapias não eficazes.
Vigilância: Monitorização da recorrência
No Centro Médico Montefiore, a grande maioria dos oncologistas está a monitorizar pacientes com cancro colorrectal “curados” com PET/CT, em oposição ao PET ou CT apenas. Quando a recorrência ou metástases são vistas precocemente com PET/TC e não necessariamente vistas apenas em imagens anatômicas, estes pacientes estão frequentemente em um estado tratável da doença (ou seja, recorrência local, ou metástases hepáticas ou pulmonares cirurgicamente ressecáveis). 42-44 Na avaliação da recorrência, a PET/TC é capaz de detectar mais lesões do que apenas a imagem anatômica, com alta sensibilidade (95%) e alto valor preditivo positivo (96%) 45 (Figura 8). A adição de realce de contraste à porção de TC do PET/TC ajuda a localizar definitivamente as lesões hepáticas para o segmento correto, o que é essencial para o planejamento cirúrgico. 46 Muitas vezes, os pacientes são monitorados apenas com TC abdominal, com resultados indeterminados, na medida em que a fibrose pós-cirúrgica não pode ser distinguida da recidiva local. A PET é especialmente útil nesta situação, uma vez que a fibrose não é fibrosa com FDG e a recidiva irá mostrar captação (Figura 9). Encontrar a causa do antígeno carcinoembriônico elevado na monitorização pós-curativa é frequentemente elusivo em imagens anatômicas, mas pode ser claramente elucidado em imagens de PET com sensibilidade de >95% (Figura 10). 47 Na monitorização para recorrência, a PET afeta uma mudança no manejo terapêutico em uma proporção substancial (38% a 66%) dos pacientes. 48,50 PET é capaz de fornecer informações prognósticas, 50 e PET/CT melhora significativamente o restabelecimento. Assim, a PET/TC é a modalidade diagnóstica de escolha no monitoramento de pacientes para recorrência de câncer colorretal, fornecendo restabelecimento preciso e orientando o manejo do paciente.
Conclusão
PET/CT é atualmente o método preferido para estadiamento e restabelecimento de pacientes com carcinoma colorretal. Ele também fornece o meio mais confiável de monitorar pacientes para possível recorrência após uma variedade de intervenções terapêuticas, tanto para a lesão primária quanto para os locais das metástases.
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