Em 1499, a guilda do cambio (cambio de cambio ou banqueiros) de Perugia pediu-lhe que decorasse o seu salão de audiência, a Sala delle Udienze del Collegio del Cambio. O humanista Francesco Maturanzio atuou como seu consultor. Este extenso esquema, que pode ter sido terminado em 1500, compreendia a pintura do cofre, mostrando os sete planetas e os signos do zodíaco (sendo Perugino responsável pelos desenhos e seus alunos muito provavelmente pela execução), e a representação nas paredes de dois sujeitos sagrados: a Natividade e Transfiguração; além disso, o Pai Eterno, as virtudes cardeais da Justiça, Prudência, Temperança e Fortaleza, Catão como emblema da sabedoria, e numerosas figuras em tamanho real de valências clássicas, profetas e irmãos figurados no programa. No meio da sala, Perugino colocou seu próprio retrato em forma de bust-form. É provável que Rafael, que na infância, por volta de 1496, tinha sido colocado por seus tios sob a instrução de Perugino, deu uma mão no trabalho da abóbada.
Perugino foi feito um dos priores de Perugia em 1501. Em uma ocasião, Michelangelo disse a Perugino na cara que ele era um bungler na arte (goffo nell arte): Vannucci intentou uma acção por difamação de carácter, sem sucesso. Com essa transação mortificante, ele produziu a obra-prima da Madonna e dos Santos para a Certosa de Pavia, agora desmontada e espalhada pelos museus: a única parte da Certosa é Deus Pai com querubins. Uma Anunciação desapareceu; três painéis, a Virgem adorando o menino Cristo, São Miguel e São Rafael com Tobias estão entre os tesouros da National Gallery, Londres. Isto foi sucedido em 1504-1507 pelo Altar Annunziata para o altar-mor da Basílica dell’Annunziata em Florença, no qual ele substituiu Filippino Lippi. A obra foi um fracasso, sendo acusada de falta de inovação. Perugino perdeu os seus alunos; e por volta de 1506 volta a abandonar Florença, indo para Perugia, e a partir daí, dentro de um ano ou dois, para Roma.
Pau Júlio II tinha convocado Perugino para pintar a Stanza do Incendio del Borgo na Cidade do Vaticano; mas logo preferiu um concorrente mais jovem, Rafael, que tinha sido treinado por Perugino; e Vannucci, depois de pintar o teto com figuras de Deus Pai em diferentes glórias, em cinco medalhões-subjetivos, retirou-se de Roma para Perugia a partir de 1512. Entre suas últimas obras, muitas das quais declinam na rotina repetitiva do ateliê, uma das melhores é o extenso retábulo (pintado entre 1512 e 1517) da igreja de São Agostinho em Perugia, também agora dispersa.
Os últimos afrescos de Perugino foram pintados na igreja da Madonna delle Lacrime em Trevi (1521, assinada e datada), no mosteiro de Sant’Agnese em Perugia, e em 1522 para a igreja de Castello di Fortignano. Ambas as séries desapareceram dos seus lugares, sendo a segunda agora no Museu Victoria e Albert. Ele ainda estava em Fontignano em 1523, quando morreu da peste. Como outras vítimas da peste, ele foi apressadamente enterrado em um campo não consagrado, o local exato agora desconhecido.
Vasari é a principal fonte afirmando que Perugino tinha muito pouca religião e duvidava abertamente da imortalidade da alma. Perugino em 1494 pintou seu próprio retrato, agora na Galeria Uffizi, e nele ele introduziu um pergaminho com letras Timete Deum (Teme a Deus: Apocalipse 14:7). Que um descrente aberto se inscreva com Timete Deum parece estranho. O retrato em questão mostra um rosto gordo, com pequenos olhos escuros, um nariz curto mas bem cortado, e lábios sensual; o pescoço é espesso, o cabelo peludo e frisado, e o ar em geral imponente. O retrato posterior no Cambio de Perugia mostra o mesmo rosto com vestígios de anos adicionais. Perugino morreu com considerável propriedade, deixando três filhos.
Em 1495 assinou e datou um Depósito para o convento florentino de Santa Chiara (Palazzo Pitti). Em 1496 afresca uma Crucificação, encomendada em 1493 para Maria Maddalena de’ Pazzi, Florença (a Crucificação Pazzi). A atribuição a ele do quadro do casamento de José e da Virgem Maria (o Sposalizio) agora no museu de Caen, que serviu indubitavelmente como o original, em grande parte, do ainda mais famoso Sposalizio pintado por Rafael em 1504 (Brera, Milão), é agora questionada, e é atribuída a Lo Spagna. Uma obra muito mais fina de Perugino foi o políptico da Ascensão de Cristo pintado ca. 1496-98 para a igreja de S. Pietro de Perugia, (Museu Municipal, Lyon); as outras porções do mesmo retábulo estão dispersas em outras galerias.
Na capela da Disciplinati da Città della Pieve encontra-se uma Adoração dos Magos, um quadrado de 6,5 m contendo cerca de trinta figuras em tamanho real; esta foi executada, com uma celeridade pouco credível, de 1 a 25 de Março (ou por aí) em 1505, e deve sem dúvida ser em grande parte obra dos alunos de Vannucci. Em 1507, quando a obra do mestre estava há anos em declínio e suas atuações eram geralmente fracas, ele produziu, no entanto, um de seus melhores quadros, a Virgem entre São Jerônimo e São Francisco, agora no Palácio Penna. Na igreja de S. Onofrio em Florença é um afresco muito elogiado e muito debatido da Última Ceia, uma obra cuidadosa e blandamente correta, mas sem inspiração; foi atribuída a Perugino por alguns conhecedores, por outros a Rafael; pode mais provavelmente ser por algum aluno diferente do mestre umbriano.
Entre seus alunos foram Rafael, sobre cuja obra inicial a influência de Perugino é mais notável, Pompeo Cocchi,:61 Eusebio da San Giorgio,:62 Mariano di Eusterio,:63 e Giovanni di Pietro (lo Spagna).