Introdução
A córnea é uma estrutura complexa responsável pela maior parte da refração do olho e, devido à sua posição altamente exposta, tem um papel protetor, atuando como uma barreira física ao trauma e à infecção . Uma das propriedades mais importantes da córnea é a sua transparência, que resulta de uma série de factores: a ausência de vasos sanguíneos, a regularidade e suavidade do epitélio de cobertura, a disposição regular dos componentes extracelulares e celulares no estroma, que depende do estado de hidratação e metabolismo dos elementos estromais.
A córnea tem uma das maiores densidades de terminações nervosas do corpo, com um subepitelial e um plexo estroma mais profundo, ambos fornecidos pela 1ª divisão do nervo trigêmeo. Esta é a razão pela qual processos de doença como queratopatia bolhosa estão associados à dor, fotofobia e lacrimejamento reflexo .
Patofisiologia Corneana
A espessura central média da córnea humana adulta normal é de aproximadamente 550µm para os caucasianos e permanece constante entre a segunda e sexta décadas, mas varia com a hora do dia e a raça .
A córnea consiste de cinco camadas de anterior a posterior: epitélio, camada de Bowman, estroma, membrana de Descemet, e endotélio. A composição do estroma não é uniforme; o estroma anterior contém uma maior proporção de sulfato de dermatan em relação ao sulfato de queratan, tornando o estroma posterior mais propenso a inchar com excesso de água em estados de disfunção endotelial.
Estudos imunohistoquímicos mostraram depósitos de um componente específico da matriz extracelular, como a fibrilina-1, que pertence à família das proteínas de matriz extracelular associadas às microfibrilas elásticas e à tenascina C, que é uma glicoproteína que tem grande importância na cicatrização e é encontrada na camada posterior de colágeno ou nas áreas fibróticas subepiteliais das córneas com queratopatia bolhosa .
Os fatores de crescimento e as citocinas influenciam na proliferação celular, inflamação, cicatrização e fibrose. Níveis elevados de interleucina-2 (IL-2), interleucina-8 (IL-8), fator de crescimento insulínico (IGF-1), fator de crescimento transformador (TGF- β) e fator de medula óssea – 4 (BMP-4) foram encontrados nas córneas com queratopatia bolhosa. As interações entre fatores de crescimento e as metaloproteínas de matriz extracelular degradante são importantes e podem ser um mecanismo para a perda de transparência corneana .
Deturgescência corneana é mantida pela adenosina trifosfásica ativada por células endoteliais sódicas/de potássio) e por junções estreitas entre as células endoteliais que limitam a entrada de líquido. Ao remover o fluido do estroma e limitar a sua entrada, as células endoteliais mantêm a disposição ordenada do colágeno e preservam a transparência da córnea. Em estados de densidade celular endotelial deficiente, a falta de junções estreitas entre as células endoteliais permite a maior entrada de fluido no estroma. As células endoteliais que permanecem podem ter uma maior concentração de Na+, K+-ATPase como mecanismo compensatório para aumentar a remoção de fluido .
A densidade normal de células endoteliais é maior que 3500 células/ mm^2 em crianças e diminui gradualmente com a idade até aproximadamente 2000 células/ mm^2 em pessoas idosas, com uma média de 2400 células/ mm^2 para adultos . Depois disto, a perda média de células é de cerca de 0,6% ao ano com o desenvolvimento de edema quando a densidade celular cai abaixo de 700 células/ mm^2.
Etiopatogênese
A principal causa da queratopatia bolhosa é a perda de células endoteliais devido a trauma cirúrgico, especialmente em cirurgia de catarata em pacientes da sexta década, com ou sem implantação de lentes .
O aumento localizado da temperatura associado à sonda de facoemulsificação pode levar a danos térmicos no tecido córneo adjacente. Os danos ao endotélio podem ser causados por altas taxas de irrigação ou aspiração que podem resultar em fluxo turbulento com partículas de lente conectadas a ele .
A duração da facoemulsificação utilizada durante a cirurgia é muito importante, pois a energia ultra-sonográfica está associada à produção de radicais livres, que são espécies reativas com um ou mais elétrons não pareados em suas órbitas externas e podem danificar o endotélio corneano por estresse oxidativo .
Outras etiologias incluem distrofias endoteliais como a distrofia de Fuchs, tumores da câmara anterior como o mixoma, anormalidades congênitas, como a microcórnea, glaucoma agudo e neovascular, endotelite herpética ou cirurgias que podem levar à perda de células endoteliais, como trabeculectomia, fixação intra-ocular do cristalino, implantes de lentes de câmara anterior para correção afática e ametropia alta, após laser de argônio, queratotomia radial.
Ceratopatia bolhosa pode ocorrer em cerca de 1 a 2% dos pacientes submetidos à cirurgia de catarata, que é cerca de dois a quatro milhões de pacientes em todo o mundo .
Opções de tratamento
O tratamento clínico do edema da córnea deve ser baseado em agentes hipertônicos tópicos, como cloreto de sódio (5%), anti-inflamatórios, medicamentos anti-glaucoma tópico e/ou sistêmico, pois o aumento da PIO pode comprometer a função das células endoteliais, corticosteróides, lubrificantes e, às vezes, devido à dor experimentada pelos pacientes, lentes de contato terapêuticas para melhorar os sintomas .
De acordo com um estudo realizado em 2015, a L-cisteína sistêmica facilitou a remissão do edema corneano quando administrada no período pós-operatório em pacientes após cirurgia de catarata, defendendo assim seu uso simultâneo em pacientes que desenvolvem queratopatia bolhosa.
Uma expressão aumentada de vários mediadores pró-inflamatórios ao nível da proteína no epitélio corneano foi demonstrada em pacientes com edema pseudofáquico da córnea. Estas citocinas e MMP, que são uma família de proteinases extracelulares que degradam as proteínas da matriz extracelular, participam dos processos patológicos no edema pseudofáfico da córnea e contribuem especificamente para a degradação contínua da camada Bowman e erosões recorrentes do epitélio corneano.
As MMPs têm um papel fundamental em vários processos patológicos, incluindo a angiogênese e a cicatrização de feridas, onde ocorre a degradação da matriz. As MMPs são activadas pelo “interruptor de cisteína”. Todos os modos de ativação levam a uma dissociação de Cys73 do átomo de zinco com exposição concomitante do local ativo.
Baseado na presunção de que níveis elevados de L-cisteína podem atuar como substrato regulador das MMPs, mais estudos devem ser conduzidos a fim de estabelecer o papel adjuvante da L-cisteína sistêmica em queratopatias bolhosas pseudofáquicas .
O uso de abas conjuntivais é eficaz, mas tem sido limitado pelo seu resultado cosmético inaceitável .
O transplante corneal ainda é o tratamento padrão-ouro para pacientes com queratopatia bolhosa, pois proporciona alívio sintomático e reabilitação visual . Algumas limitações como a recuperação da acuidade visual ocorrem devido ao alto astigmatismo e, embora a córnea seja o tecido mais comumente transplantado no corpo e os enxertos de córnea apresentem alta taxa de sucesso, há também o risco de rejeição .
Ceratoplastia penetrante refere-se a um transplante de córnea de espessura total. Na queratoplastia convencional lamelar posterior (LK) e nos procedimentos mais recentes de queratoplastia endotelial (EK), apenas as camadas internas da córnea são transplantadas e existem múltiplas variantes destes procedimentos que incluem o EK lamelar profundo, o EK de descemetas (automatizado) (DSEK ou DSAEK), o EK de membrana de Descemet e o EK de membrana de Descemet automatizado.
A técnica de queratoplastia lamelar posterior requer habilidade cirúrgica e dificulta qualquer ação necessária na câmara anterior, mas tem a vantagem de um menor risco de rejeição e preservação da superfície receptora. É uma técnica promissora, mas a perda celular endotelial é maior do que na queratoplastia penetrante .
Em países em desenvolvimento com escassez de córneas doadoras e longas listas de espera de pacientes aguardando transplante de córnea, os pacientes precisam receber alívio dos sintomas e, se possível, melhora temporária da visão .
Corneal colagen cross linking (CXL) with Riboflavin and ultraviolet A (UVA) radiations is a photochemical process that was introduced by Seiler and Spoerl at the University of Dresden for the treatment of corneal ectatic disorders such as keratoconus and post LASIK ectasias .
Corneal CXL é considerada uma nova ferramenta na luta pela redução temporária do edema corneano em pacientes com queratopatia bolhosa. Foi encontrado para melhorar a transparência corneana, espessura corneana e dor ocular após a cirurgia .
O mecanismo de ação proposto é que a riboflavina absorve a luz UVA, o que resulta na produção de radicais livres de oxigênio. Estes radicais de oxigênio altamente reativos induzem então a ligação cruzada do colágeno estroma corneano e fortalecem a córnea .
Estudos diferentes mostraram que o CXL corneano melhora significativamente a transparência corneana, a espessura corneana e a dor ocular um mês após a cirurgia. Este alívio sintomático provavelmente resultou da compactação do estroma induzida por CXL e reduziu a formação de bolhas. Entretanto, não parece ter um efeito duradouro na diminuição da dor e na manutenção da transparência corneana .
Em 1999, Pires et al. usaram com sucesso a membrana amniótica (AM) para controlar a dor em pacientes com BK. Eles atribuíram seus resultados a vários inibidores de protease localizados na matriz do estroma da AM, que são importantes para promover a cicatrização epitelial e reduzir a ulceração e inflamação do estroma .
AM facilita a reepitelização, fornecendo um substrato adequado e uma membrana basal normal, promovendo a migração e adesão das células epiteliais. Acredita-se também que AM produz vários fatores de crescimento que suportam as células epiteliais. Quando a membrana amniótica é aplicada na córnea, sabe-se que os fibroblastos e miofibroblastos derivados de queratócitos migram do estroma corneano para o estroma amniótico. Isto contribui para a fibrose subepitelial e também ancora a folha epitelial amniônica à superfície corneana .
O transplante de membrana amniótica é eficaz no controle da dor em pacientes com queratopatia bolhosa pseudofáquica e não induz neovascularização, mas não é a primeira opção de tratamento por causa do custo e do tempo necessário .
Punção Estromalar Anterior (ASP) é uma opção intervencionista simples e popular no tratamento da queratopatia bolhosa pseudofáquica com baixo custo e complicações raras .
Estudos imunohistoquímicos têm demonstrado uma expressão aumentada de proteínas de matriz extracelular importantes para a adesão de células epiteliais basais como fibronectina, laminina e colágeno tipo IV em locais de punção estromal. A secreção destes componentes da membrana basal aumentaria a adesão epitelial no estroma subjacente, que está associada à fibrose subepitelial, criando assim uma barreira à penetração líquida no espaço subepitelial e diminuindo a formação de bolhas subepiteliais .
Hsu et al. foram capazes de correlacionar clinicamente uma melhora nos sintomas da dor com diferentes graus de fibrose subepitelial e fixação epitelial .
Ceratectomia fototerapêutica (PTK) pode melhorar a dor reduzindo a espessura da córnea e isso ajudaria as células endoteliais remanescentes a manter a hidratação da córnea .
Estudos transversais relataram que o PTK é eletivo no tratamento de pacientes com queratopatia bolhosa de diversas etiologias; relataram que a resolução das bulas e a dor é abolida em grande proporção dos pacientes tratados com ablação superficial .
O plexo nervoso sensitivo principal da córnea, que é derivado do ramo nasociliar da divisão oftálmica do nervo trigêmeo, está localizado no estroma, na região imediatamente subepitelial, com um plexo de menor densidade mais profundo no estroma . A razão para este tratamento é a ablação destes plexos nervosos reduzindo assim a sensação corneana e, além disso, a cicatrização corneana induz um aumento de proteínas extracelulares como laminina, fibronectina, colágeno tipo IV e hemidesmosomas que promovem uma maior aderência entre o epitélio e o estroma.
O PTK profundo parece ter mais sucesso em comparação com o PTK superficial devido ao aumento da cicatrização associada também pode resultar em uma maior estabilidade do epitélio e uma ablação profunda tem um efeito superior na diminuição da dor pela ablação do plexo neural na córnea .
O mesmo raciocínio do PTK é usado também para a keratectomia lamelar automatizada mas, neste caso, um microcerátomo tradicional é usado para a remoção do tecido corneal. É um procedimento rápido, que pode ser um fator importante para alguns pacientes idosos que apresentam dificuldades em se submeterem a cirurgias mais longas enquanto permanecem em decúbito dorsal .