Mitocôndria têm sido cada vez mais reconhecidos como os atores importantes no processo de envelhecimento. A maioria das doenças relacionadas ao envelhecimento, particularmente as doenças neurodegenerativas, têm envolvimento mitocondrial. Uma pesquisa PubMed para mitocôndrias e envelhecimento lista 704 artigos em 2018. Isso não é surpreendente, pois as mitocôndrias estão envolvidas não só na produção de energia através da fosforilação oxidativa, mas também desempenham um papel importante na homeostase intracelular, no equilíbrio do cálcio, no metabolismo e na interconversão de nossos substratos alimentares, gorduras, proteínas e carboidratos, nos estados de alimentação e jejum. Eles têm um papel importante na sinalização do seu estado metabólico ao núcleo e a outras células em resposta ao estresse. As mitocôndrias têm seu próprio aparelho proteico sintético e se replicam, caminhos prontamente interrompidos na doença e no envelhecimento. Elas estão constantemente envolvidas na fusão e fissão, cujo equilíbrio é essencial para a saúde celular. Estas organelas participam na apoptose, fazem a maioria dos radicais livres da célula e são de importância crucial para a imunidade inata. O DNA mitocondrial tem uma taxa de mutação estimada 10 vezes maior do que o DNA nuclear e menor capacidade de reparação, o que desempenha um papel importante no envelhecimento e no câncer. As mitocôndrias são afetadas por fatores ambientais e toxinas, e diferentes grupos de haplogrupos de mtDNA originalmente adaptados a origens geograficamente diferentes fazem uma importante contribuição de fundo para a doença. Como as mitocôndrias desempenham um papel metabólico crítico em todos os sistemas de órgãos, elas são particularmente afetadas pela doença e contribuem para o próprio processo de envelhecimento. Os artigos de revisão convidados neste suplemento especial cobrem a maioria das doenças comuns do envelhecimento. O entusiasmo por este suplemento em Biologia foi impulsionado pela oportunidade de rever o estado atual do conhecimento sobre o papel das mitocôndrias no processo de envelhecimento. O grupo internacional de autores contribuintes inclui muitos dos líderes em suas áreas.
Esta edição especial começa com a discussão sobre o papel das mitocôndrias em vários sistemas de órgãos críticos; começando pelo sistema imunológico, a resposta ao perigo celular e cura, o envelhecimento da pele, o papel da coenzima Q e vitamina D, mitocôndrias e retina, e a toxicidade das drogas na população geriátrica. O foco passa então para doenças específicas do envelhecimento, o papel das mitocôndrias na diabetes, câncer, doença cardiovascular e distúrbios neurodegenerativos; esclerose lateral amiotrófica (ELA), esclerose múltipla, doença de Parkinson e doença de Alzheimer. Finalmente, um importante trabalho focado em músculo e envelhecimento aponta o importante papel terapêutico do exercício.
A crescente importância da mitocôndria na imunidade inata tem sido estudada mas, como notado por Peter McGuire , a importância da disfunção mitocondrial no envelhecimento e imunidade é menos discutida. Ele fornece uma visão geral de três efeitos principais do envelhecimento neste sistema, inflamação com o envelhecimento, susceptibilidade a infecções virais e declínio da função das células T. Ele aponta o papel dos padrões moleculares associados ao dano mitocondrial (mtDAMPs), que quando liberados da mitocôndria como conseqüência de estresse, apoptose ou necrose, acionam a caspase-1 com a liberação de citocinas pró-inflamatórias. Ele discute o aumento da susceptibilidade dos adultos mais velhos a infecções virais, e o papel que as mitocôndrias desempenham na sinalização imunológica inata contra vírus e a produção de interferões protectores do tipo I. Finalmente, ele discute a hipótese de que a disfunção das células T no envelhecimento é devida a um declínio na função mitocondrial.
Robert Naviaux discute um novo modelo holístico de cura incompleta e o seu papel no envelhecimento. Ele explora o papel das mitocôndrias no processo de cura e os efeitos do envelhecimento. Ele aponta que a cura envolve a resposta ao perigo celular e que a conversa metabólica entre mitocôndrias e o núcleo, entre células vizinhas e distantes através da sinalização de metaboquinas regula a completude da cura. Ele discute as causas do estresse celular e o papel das mitocôndrias na resposta celular ao perigo, apontando os papéis críticos das vias de sinalização purinérgica e esfingolipídica. Finalmente, este trabalho discute que a paragem celular nas várias fases da resposta ao perigo celular leva a síndromes crónicas de inflamação e dor, à susceptibilidade a infecções bacterianas e virais, a uma variedade de doenças relacionadas com o envelhecimento, bem como a doenças auto-imunes e a doenças neurodegenerativas.
Isabella Peixoto de Barcelos e Richard H. Haas analisam, numa perspectiva translacional, os dados relativos à associação da CoQ10 com o envelhecimento. Eles discutem as mudanças nos níveis da coenzima Q durante o processo de envelhecimento e sua contribuição putativa para as doenças do envelhecimento através de uma grande variedade de papéis metabólicos. A CoQ10 funciona em membranas em toda a célula onde predominam os papéis antioxidante e de sinalização. Eles exploram a crescente evidência de que o estresse oxidativo é um componente importante da senescência celular, um processo multifatorial que envolve DNA, proteína e danos lipídicos e ativação de vias de sinalização associadas com o envelhecimento. Eles discutem o estado das evidências de que a suplementação com CoQ10 pode ser útil para doenças do envelhecimento e do próprio envelhecimento.
Roisin Stout e Mark Birch-Machin revisam as crescentes evidências de que a disfunção mitocondrial e o estresse oxidativo contribuem para o envelhecimento da pele. Eles discutem o importante papel mitocondrial e produção de energia na sinalização celular, cicatrização de feridas, pigmentação, homeostasia vasculural e crescimento de pêlos, bem como defesa contra infecções. Eles exploram a teoria dos radicais livres do envelhecimento na pele e apontam que as deleções de mtDNA são aumentadas na epiderme envelhecida exposta aos raios UV. Eles revisam o papel da restrição calórica em modelos de pele de envelhecimento e o papel das mitocôndrias nas mudanças pigmentares do envelhecimento. Finalmente, eles discutem o papel das mitocôndrias no fotoenvelhecimento, efeitos da poluição, formação de rugas cutâneas induzidas pelo stress, e queda de cabelo e envelhecimento.
Sunil J. Wimalawansa explora o papel da vitamina D e seus metabólitos no processo de envelhecimento. Ele discute funções recentemente reconhecidas da vitamina D como controladores da inflamação sistêmica, estresse oxidativo, e função respiratória mitocondrial. Ele revisa o papel do metabolito ativo 1,25(OH)2D como regulador gênico, inibindo a expressão da NF-κB, que se pensa desempenhar um papel em muitos distúrbios relacionados ao envelhecimento, incluindo inflamação e câncer. Ele explora as evidências de que a vitamina D modula a função mitocondrial e funciona como um poderoso antioxidante. Ele aponta que a hipovitaminose D aumenta a incidência e gravidade de várias doenças comuns relacionadas ao envelhecimento e distúrbios metabólicos que estão ligados ao estresse oxidativo, incluindo obesidade, resistência à insulina, diabetes tipo 2, hipertensão, complicações na gravidez, distúrbios de memória, osteoporose, doenças auto-imunes, certos cânceres e doenças inflamatórias sistêmicas. Finalmente, a importância da suplementação mundial de vitamina D é enfatizada.
Janis T. Eells revisa o papel das mitocôndrias em um dos órgãos mais bioenergéticos do corpo, a retina. O olho é exposto à luz visível e tem amplos mecanismos de proteção antioxidantes. O envelhecimento das células epiteliais dos pigmentos da retina prejudica a função mitocondrial com o aumento da produção de espécies reativas de oxigênio. Ela observa que a disfunção mitocondrial relacionada com o envelhecimento causa aumento da lesão oxidativa, o que, juntamente com mecanismos de reparação deficientes, resulta em disfunção da retina e perda de células da retina, levando a uma deficiência visual. Janis T. Eells discute a causa mais comum da cegueira relacionada à idade nos países desenvolvidos, ou seja, a degeneração macular relacionada à idade. Ela discute a relação entre a função mitocondrial e o fator complementar H, cujas mutações são um suposto fator de risco para a degeneração macular relacionada à idade. Finalmente, ela discute o papel da disfunção mitocondrial na retinopatia diabética e glaucoma.
Yvonne Will, Jefry E. Shields e Kendall B. Wallace reúnem extensa experiência de pesquisa acadêmica e farmacêutica para discutir o papel da mitocôndria na toxicidade de drogas em idosos. Este é um tema pouco explorado, apesar da sua grande importância. Eles observam que “a toxicidade mitocondrial induzida por drogas tem sido descrita para muitas classes de drogas diferentes e pode levar a lesões no fígado, músculos, rins e sistema nervoso central e, em casos raros, à morte”. Eles discutem a perda progressiva da função mitocondrial com a idade com a diminuição da mitofagia como uma falha do sistema de vigilância celular. Eles ressaltam que a toxicidade mitocondrial por drogas muitas vezes não tem sido identificada em estudos pré-clínicos porque animais jovens e saudáveis são utilizados em vez de animais idosos com mitocôndrias mais suscetíveis. Para as muitas classes de drogas, as drogas particulares com efeitos tóxicos mitocondriais mais graves podem ser reveladas por sistemas in vitro onde as células são forçadas a usar a respiração mitocondrial. A polifarmácia nos idosos, aliada ao acesso a drogas que inibem a função mitocondrial, compõe o problema da toxicidade mitocondrial. Uma tabela muito útil de drogas comumente usadas e seus efeitos mitocondriais tem sido fornecida. Finalmente, os importantes efeitos do estilo de vida e da dieta na susceptibilidade à toxicidade mitocondrial são discutidos.
Magdalene K Montgomery fornece uma valiosa revisão do papel das mitocôndrias na obesidade e diabetes tipo 2. Uma discussão sobre o papel das mitocôndrias na lesão de órgãos diabéticos foca a cardiomiopatia diabética. Uma revisão do papel das mitocôndrias na resistência à insulina revela que enquanto a maioria dos medicamentos antidiabéticos aumenta a biogénese mitocondrial com uma melhoria na eficácia da insulina, particularmente aqueles que modulam os receptores activados por proliferadores peroxisómicos, existem efeitos tóxicos mitocondriais causados por muitos medicamentos antidiabéticos. Finalmente, ela explora o papel benéfico ou prejudicial da troca intercelular de mitocôndrias, DNA mitocondrial e fragmentos mitocondriais através da troca de exossomos e através de nanotubos.
Jason Duran, Armando Martinez e Eric Adler discutem as manifestações cardiovasculares da doença mitocondrial e o papel das mitocôndrias na isquemia miocárdica e na cardiomiopatia diabética. Os cardiomiócitos estão entre as células mais dependentes de energia do corpo. Eles revisam as alterações mitocondriais com o envelhecimento e os efeitos sobre o coração. Em seguida, discutem as manifestações cardíacas e cardiovasculares das síndromes mitocondriais canônicas. Nestes distúrbios, cardiomiopatias hipertróficas e dilatadas são comuns, e uma variedade de defeitos de condução cardíaca pode ser fatal. Uma discussão da disfunção mitocondrial na isquemia cardíaca detalha o papel da disfunção mitocondrial e do estresse oxidativo na lesão de reperfusão, o que aumenta o tamanho do infarto do miocárdio através da necrose e da apoptose mediada por mitocôndria. Finalmente, o papel mitocondrial na cardiomiopatia diabética é discutido.
O próximo artigo de Nima B. Fakouri, Thomas Lau Hansen, Claus Desler, Sharath Anugula e Lene Juel Rasmussen aborda as interações entre a mitocôndria e o câncer. Os autores focam sua revisão na instabilidade genômica, desregulação da energia celular e função mitocondrial. Observam que o dano do DNA, secundário ao estresse oxidativo produzido pelas espécies reativas de oxigênio e nitrogênio, ativa a resposta ao dano do DNA (DDR), que é um processo dependente da energia. Eles então discutem elegantemente como o DDR pode tanto ativar quanto prejudicar a função mitocondrial, esta última através da hiper-ativação da enzima polimerase poli (ADP-ribose). Em seguida, discutem o papel da sinalização mitocondrial no envelhecimento e no câncer, juntamente com o papel da ROS. As mitocôndrias têm um papel epigenético e, no câncer, as mutações do mtDNA estão associadas a um mau prognóstico – e notam uma correlação entre a respiração mitocondrial, os pools dNTP citosólicos e a instabilidade cromossômica. Em resumo, a ligação entre mitocôndria e câncer é complexa, mas, como os autores observam, “as marcas do câncer incluem instabilidade genômica, desregulação da energia celular e disfunção mitocondrial, que também são vias comuns importantes para o envelhecimento celular”.
Movendo-se para as doenças neurodegenerativas, a revisão, de Veronica Granatiero e Giovanni Manfredi , discute o papel da disfunção mitocondrial no distúrbio devastador da esclerose lateral amiotrófica (ELA). Eles observam que os neurônios são muito dependentes de energia, e o transporte e o turnover mitocondrial são críticos para a saúde neuronal e axonal. Tanto na ALS genética como em 90% dos casos esporádicos, a disfunção mitocondrial é manifestada por alterações na fusão, fissão e transporte. Estes “motores” proteicos são dependentes do ATP. Eles observam que na ELA, o transporte mitocondrial anterógrado de cinesina microtubular e o transporte retrógrado de dienina são ambos perturbados. A relação ATP/ADP é um componente importante do sistema de sinalização para o transporte mitocondrial. A hipótese de que os agregados proteicos na ELA se ligam e danificam as mitocôndrias causando disfunções é discutida. Mutações gênicas ligadas à ELA estão envolvidas no controle de qualidade mitocondrial. Os autores observam que um estudo recente mostra que o citoesqueleto de actina desempenha um papel no isolamento das mitocôndrias danificadas em relação ao resto da rede. A mitofagia está aumentada, e os níveis de Parkin estão diminuídos, em modelos animais e na ELA humana, sugerindo que o declínio da proteína de Parkin está relacionado com a mitofagia. Se a disfunção mitocondrial na ELA é uma causa ou um efeito permanece pouco claro, mas a fusão, fissão e transporte mitocondrial têm um papel importante nesta doença.
Isabella Peixoto de Barcelos, Regina M. Troxell e Jennifer S. Graves discutem o papel da mitocôndria na esclerose múltipla (EM). Diminuição da fosforilação oxidativa e do transporte mitocondrial têm sido documentadas. A EM é um distúrbio inflamatório com fases agudas e crônicas, envolvendo tanto a imunidade inata mitocondrial quanto a inflamação crônica seguida de neurodegeneração. Eles observam que a disfunção mitocondrial ocorre como consequência da inflamação e estresse oxidativo com produção de ROS. O ácido nucléico, as proteínas e os lipídios são conseqüentemente danificados. Uma queda na produção de ATP acaba por desencadear a apoptose mitocondrial mediada. O estresse mitocondrial prejudica a função oligodendrócita. Estudos no córtex humano confirmam níveis aumentados de mutações do mtDNA, depleção do mtDNA e comprometimento da atividade das enzimas complexas I e III. As alterações mitocondriais nos modelos animais são revistas. A encefalomielite auto-imune experimental, um modelo animal de EM, mostra inchaço e disfunção mitocondrial com algumas evidências para o resgate antioxidante. Os autores observam que algumas doenças do mtDNA devidas a mutações pontuais, como a neuropatia óptica hereditária de Leber, podem ter um fenótipo de EM, e uma doença desmielinizante semelhante à EM tem sido relatada em uma variedade de defeitos genéticos mitocondriais-nucleares, incluindo PolG e OPA1. Grandes estudos populacionais não conseguiram confirmar um aumento na incidência de mutações de mtDNA na população de EM, embora o grupo de haplogrupo JT tenha um risco aumentado de EM. Finalmente, os autores discutem o papel das terapias mitocondriais na EM.
Chun Chen, Doug M. Turnbull e Amy K. Reeve fornecem uma revisão atual do papel das mitocôndrias na doença de Parkinson (DP). As evidências de envolvimento mitocondrial remontam a 40 anos atrás. Eles discutem os caminhos mitocondriais envolvidos na DP e o rápido crescimento do conhecimento resultante da sequência genómica dos casos familiares. Evidências de deficiência complexa I em modelos animais e doenças humanas são discutidas. Níveis elevados de deleções clonais de mtDNA são encontrados em neurônios substantia nigra em envelhecimento normal e DP, com a ROS como um provável fator contribuinte. Esta patologia do mtDNA relacionada ao envelhecimento na substantia nigra provavelmente contribui para a suscetibilidade à DP, e a alfa-sinucleína pode aumentar a permeabilidade da membrana mitocondrial, a produção de ROS e a morte celular. Os autores discutem dados recentes sobre oscilações citosólicas de cálcio com a importação de cálcio para mitocôndrias, que provavelmente desempenha um papel na morte celular. As mutações em dois genes VSP35 e CHCHD2, que prejudicam a função mitocondrial, são responsáveis pela DP autossômica dominante. Estes e os papéis das mutações no PINK1 e Parkin na mitofagia são discutidos. Por fim, somos tratados a uma discussão detalhada sobre o turnover e dinâmica mitocondrial e o papel putativo da agregação proteica na DP. Os autores concluem que a deficiência do complexo mitocondrial I desempenha um papel chave na DP, e as causas prováveis são elegantemente discutidas.
Ian Weidling e Russell H. Swerdlow revisam as evidências de um papel mitocondrial na doença de Alzheimer (DA). Começando com evidência de longa data de hipometabolismo cerebral, eles discutem achados de deficiência da enzima de transporte de elétrons mitocondrial e, em particular, deficiência de citocromo oxidase (COX) no cérebro de Alzheimer. Estudos recentes confirmam anormalidades estruturais mitocondriais no cérebro de Alzheimer, provavelmente o resultado de um mau funcionamento da fusão-fissão, que pode estar relacionado ao acúmulo beta amilóide. Uma interessante relação recíproca entre as deleções de mtDNA e o envelhecimento observado no cérebro AD é discutida, e a evidência de aumento da lesão oxidativa no cérebro AD em comparação com os controles de acordo com a idade é revista. Cybrids criados a partir do mtDNA AD mostram mudanças similares no cérebro com deficiência de COX. Uma interação mitocondrial com os agregados protéicos de Alzheimer é discutida. Toxinas mitocondriais podem induzir a formação de alterações Tau tipo AD, e, em modelos de camundongos, a disfunção mitocondrial precede o acúmulo da placa amilóide. Os autores observam que não está claro se as alterações mitocondriais são a causa ou efeito do acúmulo anormal de proteína na DA. O beta amilóide inibe a atividade COX, e o acúmulo de Tau perturba o transporte mitocondrial. A sobreexpressão ApoE4 prejudica os complexos de transporte de elétrons. O papel das mitocôndrias na limpeza dos agregados proteicos é revisto. Finalmente, os efeitos múltiplos da disfunção mitocondrial e da Resposta Integrada ao Estresse (ativada no AD) na expressão gênica são discutidos. Os autores concluem que dadas as múltiplas linhas de evidência de disfunção mitocondrial no DA – este é um alvo terapêutico razoável.
Esta edição especial sobre disfunção mitocondrial no envelhecimento conclui com uma discussão sobre o tratamento. A sarcopenia é uma consequência inevitável do envelhecimento. Mats I Nilsson e Mark A Tarnopolsky detalham o papel do exercício como tratamento para o envelhecimento mitocondrial. Uma visão geral da evolução mitocondrial leva a uma discussão sobre o papel homeostático das mitocôndrias e o seu papel na defesa contra as três principais alterações do envelhecimento, lesão oxidativa, agregação de proteínas e inflamação. A hipótese de envelhecimento de um sistema integrado é desenvolvida com as mitocôndrias desempenhando um papel central. O papel da ROS mitocondrial é discutido e os autores apontam que o declínio da fosforilação oxidativa é um fenômeno de envelhecimento em todas as espécies, juntamente com uma variedade de alterações estruturais e funcionais mitocondriais. A agregação proteica relacionada ao envelhecimento e o acúmulo de lipofuscina resultam em um acúmulo de resíduos celulares impermeável à degradação lisossômica e proteasômica. O papel das mitocôndrias na inflamação crônica do envelhecimento é explorado. Os autores voltam-se então para o papel do exercício na correção do declínio celular do envelhecimento. Um caso convincente é feito para o benefício do exercício, retardando as mudanças relacionadas ao envelhecimento, incluindo a redução dos sinais de perigo intracelular, rejuvenescimento das mitocôndrias, auxílio na remoção do lixo intracelular e diminuição da inflamação relacionada ao envelhecimento.