METHODS
Right From the Start (RFTS) é uma coorte de gravidez em curso na comunidade que começou a inscrever mulheres grávidas em 2000. Ao longo do tempo, o estudo incluiu três fases (RFTS 1, 2, e 3) e tem sido ativo em Galveston, TX, Memphis e Nashville, TN, e na região do Triângulo NC (incluindo Raleigh, Durham, e Chapel Hill, NC). Os participantes tinham pelo menos 18 anos de idade, falavam inglês ou espanhol, não tinham usado tecnologias de reprodução assistida para conceber e pretendiam levar a gravidez a termo. As mulheres que ainda não estavam grávidas mas que tentavam engravidar podiam se inscrever antes da gravidez e eram acompanhadas até a inscrição formal no momento de um teste de gravidez positivo. As mulheres pré-inscrevidas devem ter tentado a gravidez por menos de seis meses (RFTS 1 e 2) ou menos de três meses (RFTS 3). As mulheres entraram no estudo antes de doze semanas completas de gestação (RFTS 1), antes de nove semanas completas de gestação (RFTS 2), ou apenas pré-inscrições (RFTS 3). A matrícula formal ocorreu, em média, aos 53 dias de gestação para as mulheres que se inscreveram durante a gravidez (n=3581), e aos 38 dias de gestação para as mulheres que se inscreveram previamente no estudo (n=958). Os Conselhos de Revisão Institucional de todas as instituições envolvidas aprovaram este projeto (University of Tennessee at Memphis, University of Texas at Galveston, University of North Carolina at Chapel Hill, Vanderbilt University Medical Center, National Institute of Environmental Health Sciences). Foi obtido o consentimento informado e assinado de cada participante do estudo em conformidade com todos os procedimentos do Comitê de Revisão Institucional.
Os participantes tiveram uma ultra-sonografia de gravidez precoce para avaliar a viabilidade fetal e documentar a idade gestacional do feto. A idade gestacional foi calculada com base na última menstruação (LMP) relatada pelo próprio participante. Se a LMP auto-relatada não estava disponível, foi utilizada a LMP baseada em ultra-som (n=15). Setenta e cinco por cento das ultrassonografias foram completadas até o final da nona semana de gestação, e a diferença média entre a idade gestacional baseada na DUM e na ultrassonografia para gestações contínuas foi inferior a um dia em um subestudo de validação RFTS 1 (15).
Participantes completaram uma entrevista telefônica de admissão. Foram realizadas entrevistas telefônicas adicionais para coletar informações mais detalhadas sobre cada participante, incluindo dados demográficos como raça/etnia e educação, história reprodutiva, comportamentos, como fumar, e sintomas, incluindo sangramento. Todas as mulheres, independentemente do resultado, forneceram esta informação detalhada. Na primeira fase do estudo, foram realizadas duas entrevistas por telefone após a ingestão: uma ocorreu logo após a inscrição durante o primeiro trimestre, seguida de uma segunda entrevista por volta das 20 semanas de gravidez. Os dados de ambas as entrevistas foram compilados para se obter uma avaliação dos eventos e condições que ocorreram durante todo o primeiro trimestre. As fases posteriores da SRPR incluem apenas uma entrevista por telefone após a ingestão, realizada no final do primeiro trimestre, o mais tardar na décima sexta semana de gravidez. O tempo médio de conclusão desta entrevista foi durante a décima quarta semana de gravidez. Os participantes que sofreram perda de gravidez antes da entrevista agendada foram entrevistados o mais cedo possível após o aborto espontâneo. Nós nos referimos às entrevistas que fornecem nossos dados como a ‘entrevista do primeiro trimestre’.
As mulheres que tiveram seu último período menstrual antes de 14 de julho de 2008 foram incluídas nesta análise. As exclusões da amostra da análise incluem: mulheres que não completaram a entrevista do primeiro trimestre (n=170), participantes que faltam tanto LMP como ultra-som (n=2), mulheres com inscrições inconsistentes ou datas de término da gravidez (n=6), e mulheres com gravidezes ectópicas (n=5). As mulheres puderam se inscrever durante mais de uma gravidez, mas apenas a primeira gravidez inscrita foi incluída (n=238 gravidezes subsequentes excluídas). Outras 26 mulheres foram excluídas desta análise porque tiveram perdas imediatas ou foram perdidas para acompanhamento na mesma semana em que se inscreveram. Um total de 4510 gestações contribuiu para esta análise.
Sangria foi relatada por cada participante na entrevista do primeiro trimestre. Os participantes relataram o número total de episódios vividos durante o primeiro trimestre, e foram coletadas informações detalhadas sobre o tempo, peso, cor, duração e dor associados aos três primeiros episódios relatados. Se o sangramento parou por pelo menos dois dias e depois recomeçou, nós consideramos estes como dois episódios separados de sangramento. Os participantes forneceram a data exata em que um episódio começou; se isso não estava disponível, a semana e o mês em que o episódio ocorreu foi registrado. A duração do episódio foi relatada em dias. O peso de cada episódio foi definido de acordo com o fluxo mais pesado de um episódio. Um episódio de “sangramento” era aquele que só era notado ao limpar, um episódio de “sangramento leve” foi definido como sendo mais leve que o fluxo pesado de um período menstrual usual, e um episódio de “sangramento pesado” tinha pelo menos um dia quando o fluxo era tão pesado ou mais pesado que o fluxo pesado de um período menstrual usual. Os participantes podiam descrever a cor de cada episódio como ‘vermelho,’ ‘marrom,’ ou ‘rosado’. Os participantes também foram questionados se o sangramento estava associado à dor e, em caso afirmativo, para caracterizar a dor como leve, moderada ou grave.
Esta análise focalizou os episódios de sangramento que ocorreram durante o primeiro trimestre. Para excluir o sangramento que ocorre no momento do aborto, não incluímos nenhum episódio que terminou menos de 4 dias antes de um aborto, e realizamos uma análise de sensibilidade na qual este ponto de corte foi estendido para 7 dias antes do aborto. Estes pontos de corte foram escolhidos com base na distribuição dos episódios nos dados.
A gravidez foi verificada por ultra-som ou teste de gravidez. O aborto foi definido como a perda de uma gravidez reconhecida antes das vinte semanas completas de gestação. Mulheres com não-viabilidade fetal no ultra-som seguido de dilatação e curetagem foram classificadas como tendo um aborto espontâneo. Os resultados foram auto-relatados e os registros pré-natais foram obtidos para verificar o resultado. A data do aborto espontâneo foi auto-relatada como a data da dilatação e evacuação ou como a data do sangramento mais grave. Mulheres com abortos induzidos (n=14) foram censuradas no momento do aborto induzido.
Todas as análises foram conduzidas em Stata, versão 9.2 (College Station, TX) e DTREG (Brentwood, TN). Utilizamos modelos de risco discreto, um modelo de análise de sobrevivência, para avaliar a relação entre os episódios de sangramento no primeiro trimestre e o aborto espontâneo. Este modelo é mais apropriado quando o tempo de resultado (aborto) é medido em uma escala de tempo discreta (como as semanas de gravidez). Este modelo é implementado como um modelo logístico que é condicionado no tempo como uma unidade de análise. Calculamos as probabilidades específicas de uma semana para a probabilidade de ter um aborto espontâneo numa determinada semana gestacional, condicionada ao facto de uma mulher ainda estar grávida no início dessa semana. Devido à raridade do aborto espontâneo específico da semana na nossa amostra, os rácios de probabilidade de aborto condicional obtidos a partir deste modelo aproximam-se muito do rácio de risco. Assim, nos referimos aos nossos resultados utilizando a terminologia de `risco’. As mulheres que estavam sem informação sobre episódios de sangramento não foram incluídas na análise de sobrevivência (n=21). Nossos cálculos preliminares indicaram que tínhamos mais de 90% de potência para detectar um OR de 1,4,
Semanas de gravidez foram calculadas a partir da data da última menstruação, e as mulheres entraram na análise na semana gestacional seguinte à sua inscrição (por exemplo, uma mulher que se inscreveu no dia 2 da semana gestacional 5 entraria na análise na semana gestacional 6). As participantes contribuíram para os conjuntos de análise de risco até que ocorresse um resultado ou perda para acompanhamento. Todos os participantes foram censurados na semana 20 se um resultado ou perda para o acompanhamento ainda não tivesse ocorrido.
Porque os episódios de sangramento são considerados um marcador de uma gravidez em risco, o efeito de um episódio de sangramento foi considerado como prolongar-se indefinidamente durante a gravidez (por exemplo, se o sangramento ocorreu na semana 5, uma mulher foi inscrita como tendo sangramento em todas as semanas subsequentes).
Realizamos análises não ajustadas e ajustadas. Nas análises ajustadas, controlamos para idade materna, aborto espontâneo prévio e estado de tabagismo materno. Mulheres que relataram ter fumado durante a gravidez foram identificadas como fumantes. Foram calculadas as estimativas para qualquer sangramento e peso de sangramento (nenhum, spotting, leve, pesado). No modelo de risco, o episódio mais pesado antes de cada semana de análise foi usado para definir o peso (por exemplo, se uma mulher tivesse hemorragia leve na semana 6, hemorragia intensa na semana 8, e hemorragia leve na semana 10, ela seria inicialmente codificada como nenhuma, depois leve, depois pesada, que depois permaneceria apesar da hemorragia leve subsequente).
Avaliamos outras características dos episódios de sangramento, tais como duração, cor e dor associada, utilizando uma abordagem bifásica que envolveu uma avaliação descritiva preliminar das características associadas ao aborto espontâneo utilizando a análise da árvore de classificação e regressão (CART), seguida de uma análise das interações com as características do sangramento no modelo principal (16). A CART é uma ferramenta de análise orientada por dados que divide os dados em subgrupos que prevêem diferentemente um resultado (neste caso, o aborto espontâneo). Nossa análise CART avaliou a relação entre o aborto e as seguintes características de sangramento: peso, duração, cor, tempo e dor associada.
Após utilizar o CART para identificar características de episódios de sangramento que foram importantes preditores de aborto, estendemos nossa principal análise da relação entre estas características combinadas e o aborto. Várias especificações de cada variável foram consideradas, informadas pelos padrões observados na análise do CART. O peso foi especificado como uma variável binária (pesado ou não pesado) ou como uma variável de três níveis (mancha, leve ou sangramento pesado). A dor foi codificada como uma variável binária (presente, ausente) ou como uma variável de quatro níveis incluindo a gravidade da dor (nenhuma, leve, moderada, severa). A duração foi codificada como uma variável binária (<3 dias, 3+ dias) e como uma variável de três níveis (1 dia, 2 dias, 3+ dias). A contribuição da combinação das características de sangramento para os modelos principais foi avaliada utilizando o critério de informação da Akaike e testes de verosimilhança para modelos aninhados (p=0,10).
Porque estudos anteriores avaliaram a relação entre sangramento e aborto no segundo trimestre, utilizamos modelos de regressão logística para replicar estas análises, obtendo estimativas para qualquer sangramento e peso de sangramento.
Realizamos análises de sensibilidade para avaliar a consistência dos nossos resultados em vários cenários. (1) Reanalisamos nossos dados usando um ponto de corte de 7 dias em vez de 4 dias para reduzir o número de episódios de sangramento que estavam próximos no tempo do aborto. (2) Nós restringimos a população do estudo aos participantes para os quais a idade gestacional por ultra-som e pelo último período menstrual diferiu em não mais do que 3 ou 7 dias. Esta etapa reduziu o número de mulheres cujos relatos de eventos e sintomas de gravidez precoce podem ser imprecisos (potencialmente confundindo um episódio de sangramento precoce com o último período menstrual) e também reduzindo a proporção de fetos que apresentam sinais precoces de desenvolvimento e crescimento anormais. (3) Nós estratificamos a nossa análise, quer os participantes tenham completado a sua entrevista antes ou depois do momento do aborto. (4) Nós restringimos nossas análises às mulheres em sua primeira gravidez para eliminar o potencial de resultados de gravidez anteriores, tendo influência na qualidade do relato. (5) Nós também restringimos nossa análise para excluir as mulheres sem movimento cardíaco fetal documentado na ultrassonografia.