A Síndrome de Microdeleção 15q11.2 BP1-BP2: Uma revisão | Online Stream

Introdução

Cromossoma 15 contém cinco pontos de ruptura comuns ao longo do braço longo proximal; eles são comumente referidos como BP1-BP5. Há um aglomerado de repetições de DNA em baixa cópia localizado dentro desta região cromossômica que pode facilitar o desalinhamento durante a meiose levando à recombinação homóloga não alélica. Estas sequências de repetição de cópias baixas são chamadas duplicões e contêm pseudogenes . Os duplicons encontrados dentro dos breakpoints BP1, BP2 e BP3 têm sido caracterizados pela presença do gene HERC2 (na BP3) e pseudogenes HERC2 (na BP1 e BP2) .

Síndrome de Prader-Willi (PWS) e síndrome de Angelman são tipicamente causados por uma deleção de origem parental diferente envolvendo o ponto de parada distal BP3 e pontos de parada proximais BP1 ou BP2. Estas deleções citogenéticas da região do cromossoma 15q11-q13 são classificadas como típicas do tipo I (envolvendo BP1 e BP3) ou típicas do tipo II (envolvendo BP2 e BP3) (ver Figura 1). As deleções do tipo I têm um comprimento genômico médio de 6,58 Mb enquanto as do tipo II têm um comprimento médio de 5,33 Mb . Vários estudos têm mostrado que indivíduos com a deleção tipo I maior, típica 15q11-q13, que é encontrada tanto nas síndromes de Prader-Willi como nas síndromes de Angelman, são relatados como tendo sintomas neurodevelopmentais mais graves, em comparação com aqueles indivíduos com a deleção tipo II menor. Inicialmente, Butler et al. descobriram que várias medidas comportamentais e de inteligência eram estatisticamente diferentes entre os dois tipos de deleção PWS (tipo I e tipo II). Os indivíduos com deleções do tipo I apresentaram comportamentos mais compulsivos e autolesivos e comprometimento da percepção visual, além de menor inteligência, leitura e resultados matemáticos do que naqueles com deleções do tipo II. Além disso, Bittel et al. relataram que a quantidade de mRNA isolado das linhas de células linfoblastóides estabelecidas a partir de indivíduos com PWS para os quatro genes (ou seja, NIPA1, NIPA2, CYFIP1, TUBGCP5) encontrados na área genômica entre BP1 e BP2 na banda cromossômica 15q11,2 explicou entre 24% a 99% da variabilidade fenotípica nas medidas comportamentais e acadêmicas. O gene NIPA2 foi responsável pelo maior número de correlações significativas entre os níveis de mRNA e as características fenotípicas.

Em outros estudos, Varela et al. descobriram que indivíduos com PWS com deleções 15q11-q13 tipo I adquiriram fala mais tarde do que aqueles com deleções tipo II. Hartley et al. também descobriram que indivíduos com PWS com deleções tipo I tinham escores de comportamento maladaptativo Reiss significativamente mais altos para depressão (sinais físicos) do que os indivíduos com deleções tipo II. Da mesma forma, Sahoo et al. relataram que em indivíduos com síndrome de Angelman e deleção tipo I 15q11-q13 tinham significativamente mais deficiências comportamentais e cognitivas com menor capacidade de expressão e linguagem total e maior probabilidade de características para transtorno do espectro do autismo.

Valente et al. também relataram na síndrome de Angelman que aqueles com deleção tipo I 15q11-q13 tinham convulsões mais graves e eram refratários ao tratamento em comparação com aqueles que tinham a deleção tipo II. Em um estudo separado, Milner et al. encontraram escores de QI verbal significativamente mais altos em indivíduos com deleção PWS e tipo II em comparação com aqueles com deleção tipo I. Eles relataram ainda que aqueles com deleções do tipo I tiveram um desempenho mais pobre em todas as medidas de habilidade, embora não fossem significativamente diferentes dos pacientes com deleções do tipo II.

Um relatório de Dykens e Roof examinou comportamentos na BVP usando uma coorte mista de sujeitos jovens e idosos (n = 88) e mostrou uma relação entre subtipos genéticos e idades. Eles encontraram associações negativas entre idade e comportamento no subtipo de deleção 15q11-q13 tipo I apenas, o que implicava em genes não impressos entre os pontos de ruptura BP1 e BP2, especificamente o gene CYFIP1. A expressão perturbada do CYFIP1 é vista em outras deficiências de desenvolvimento, incluindo aquelas com 15q sem PWS. Embora eles não tenham relatado achados comportamentais significativos ao combinar dados de indivíduos de todas as idades, foram encontradas diferenças significativas naqueles com deleções tipo I versus tipo II com a idade. Os indivíduos com deleção 15q11-q13 tipo I apresentaram comportamentos problemáticos e habilidades adaptativas mais baixos e sintomas de externalização com o avanço da idade.

Como vários estudos mostraram evidências de padrões de expressão de genes perturbados e achados comportamentais em indivíduos com síndrome de PWS ou Angelman com diferentes subtipos de deleção genética implicando em genes dentro da região genômica BP1 e BP2, Burnside et al. resumiram a literatura e pesquisaram a primeira grande coorte de pacientes apresentando para testes genéticos usando microarrays de alta resolução. Eles descobriram que 0,86% dos cerca de 17.000 indivíduos tinham uma anormalidade (deleção ou duplicação) da região 15q11,2 BP1-BP2. Especificamente, 69 indivíduos foram encontrados com a microdeleção 15q11,2 e 77 indivíduos foram encontrados com uma microduplicação da mesma região. Eles propuseram que esta área genômica era uma região de suscetibilidade à disfunção neurológica, desenvolvimento prejudicado e características fenotípicas que foi inicialmente levantada por Butler et al. em um estudo de indivíduos com deleção maior 15q11-q13 tipo I incluindo os quatro genes na área da BP1 e BP2 e tendo um fenótipo de comportamento mais severo em comparação com aqueles com deleção menor tipo II. Coletivamente, eles resumiram que uma deleção envolvendo esta região genômica correlacionada com atrasos linguísticos ou motores, problemas comportamentais, autismo, convulsões e, ocasionalmente, características dismórficas leves. A coleta de achados clínicos na microdeleção em uma grande coorte de pacientes com a deleção 15q11.2 BP1-BP2 apresentada para serviços genéticos apoiou as observações originais de Butler et al. de distúrbios comportamentais vistos em pacientes com a deleção maior 15q11-q13 tipo I em comparação com a deleção menor tipo II, o que estimulou o interesse em estudos adicionais desta região cromossômica e, portanto, cunhou a síndrome de Burnside-Butler.

Informação clínica preliminar sobre a microdeleção 15q11.2 sozinha sem a STP foi relatada primeiramente por Murthy et al. em 2007 em dois indivíduos de uma família consanguínea e posteriormente por Doornbos et al. em 2009 em nove indivíduos. A grande maioria dos seus sujeitos combinados apresentava problemas comportamentais ou neurológicos. Posteriormente, Abdelmoity et al. relataram uma coorte de 1654 pacientes pediátricos consecutivos apresentando uma gama de distúrbios neurológicos e constataram que 21% ou 1,27% dos pacientes tinham uma deleção de 15q11,2 BP1-BP2. Constataram que 87,5% dos pacientes com a deleção tinham atraso no desenvolvimento ou incapacidade intelectual. Mais recentemente, Cafferkey et al. apresentaram dados de 14.605 pacientes (principalmente pediátricos) encaminhados para testes genéticos usando análise de microarranjo e encontraram 83 (0,57%) com a microdeleção 15q11,2 BP1-BP2. A maioria dos seus pacientes apresentou alguma forma de distúrbio comportamental ou atrasos de desenvolvimento/motor, conforme resumido por Burnside et al. A área entre BP1 e BP2 é de aproximadamente 500 kb e inclui os genes NIPA1, NIPA2, TUBGCP5, e CYFIP1 e propensa a microdeleções e microduplicações. Nesta revisão, resumimos a informação relativa à microdeleção 15q11.2 BP1-BP2. Uma revisão das informações referentes à microduplicação está além do escopo deste relatório.

Chai et al. mostraram que estes quatro genes são altamente conservados e biallelicamente expressos. O gene NIPA1 ou não-impresso na síndrome de Prader-Willi/Angelman 1 é o gene mais bem estudado dentro desta região e associado a paraplegia espástica hereditária dominante autossômica. Não houve até agora nenhum caso em que a haploinsuficiência de NIPA1 devido a uma deleção tenha levado a paraplegia espástica hereditária. O NIPA1 também medeia o transporte de Mg2+ e é altamente expresso em tecido neuronal . O gene NIPA2 ou não-impresso na síndrome de Prader-Willi/Angelman 2 é utilizado no transporte do Mg2+ renal . Jiang et al. examinaram pacientes com epilepsia de ausência infantil e encontraram mutações no NIPA2 com efeitos funcionais desconhecidos. O gene TUBGCP5 ou complexo gama da proteína 5 associada à tubulina está envolvido em distúrbios neurocomportamentais, incluindo TDAH e TOC . O gene final dentro desta região é o CYFIP1 ou o citoplasma frágil X retardo mental 1 (FMR1) interagindo com o gene da proteína 1. Este produto gênico interage com a FMRP em um complexo de ribonucleoproteínas. A FMRP é o produto do gene FMR1 que está associado à síndrome do X frágil, a causa mais comum de incapacidade intelectual familiar que afeta principalmente os homens . Estes dois produtos gênicos desempenham papéis importantes na regulação dos mRNAs cerebrais. Bozdagi et al. mostraram que a haploinsuficiência de CYFIP1 se assemelha a aspectos importantes encontrados em ratos knockout FMR1.

Não todos os indivíduos com defeitos dentro da banda 15q11.2 (ou seja, microdeleções ou microduplicações) compartilham um fenótipo clínico ou são clinicamente afetados. Portanto, esta região contém material genético mostrando penetração incompleta ou baixa penetração de patogenicidade, juntamente com expressividade variável. Por exemplo, uma revisão dos dados relatados de coortes de controle (n = 66.462 indivíduos) resumidos até o momento mostra que cerca de 0,25% dos controles são encontrados com a microdeleção 15q11,2 BP1-BP2 . A penetração da microdeleção 15q11,2 BP1-BP2 também foi estimada em 10,4% ou um aumento aproximado de duas vezes sobre o risco geral da população, mas pode ser devido à escassez de dados de herança. Outras estimativas têm sido inferiores, mas os resultados mostram consistentemente que esta região desempenha um papel no autismo. A penetração para a microdeleção 15q11.2 é baixa em comparação com outras síndromes de microdeleção, como a deleção 16p11.2, com uma penetração estimada em 62,4% . Uma penetrância maior é frequentemente vista em variantes de número de cópias (CNVs) que têm frequências de novo mais altas, enquanto as estimativas de baixa penetrância podem refletir uma apresentação subclínica ou manifestação de características que são reconhecidas como componentes de distúrbios como distúrbios neuropsiquiátricos em pais de indivíduos afetados (por exemplo, autismo na deleção 15q11.2 BP1-BP2) ou em coortes de controle. Não só são necessários estudos de microarranjo em outros membros da família (e pais) daqueles com a deleção 15q11.2 BP1-BP2, mas também testes neuropsiquiátricos e comportamentais para apreciar a variabilidade da expressão e do nível de penetração. A revisão da literatura de seis relatos publicados resumidos por Cafferkey et al. sobre informações sobre a herança da microdeleção 15q11.2 BP1-BP2 indica que 22/43 (51%) dos indivíduos com a microdeleção, onde os dados dos pais estavam disponíveis, herdaram sua deleção de um pai aparentemente saudável, enquanto 10/29 (35%) dos indivíduos herdaram sua deleção de um pai anormal. A informação fenotípica não estava disponível ou estava incompleta para todos os pais que herdaram a deleção. A freqüência relatada de nova deleção variou de 1/21 (5%) a 2/9 (22%) em indivíduos revisados por Cafferkey et al. . Seria importante realizar análises de seqüenciamento de DNA da região genômica 15q11.2 BP1-BP2 para identificar deleções sutis ou mutações do alelo não suprimido e determinar o status genético deste “alelo normal”. Outros genes modificadores fora da região cromossômica podem também desempenhar um papel e exigir mais investigações.

Recentemente, indivíduos têm sido relatados com a microdeleção 15q11.2 BP1-BP2 e achados clínicos não neurológicos adicionais. Estes achados incluíram cataratas congênitas, atresia esofágica proximal e fístula traqueo-esofágica distal (tipo C) e artrogripose congênita. Estes relatos clínicos dão suporte para uma maior expansão fenotípica desta região de suscetibilidade impactada pela microdeleção BP1-BP2 de 15q11,2. Nosso relatório irá focar a revisão das características clínicas agora reconhecidas nesta síndrome de microdeleção.