O metabolismo (destino catabólico) da Propionil-CoA depende do ambiente em que ela está sendo sintetizada. Portanto, a propionil-CoA em um ambiente anaeróbico pode ter um destino diferente do que em um organismo aeróbico. As múltiplas vias, seja catabolismo por propionil-CoA carboxilase ou metilcitrato sintetase, também dependem da presença de vários genes.
- Reacção com propionil-CoA carboxilaseEdit
- MechanismEdit
- Ciclo de metilcitratoEditar
- Metabolismo bacterianoEdit
- Metabolismo de Mycobacterium tuberculosisEdit
- Possível seqüestro em R. sphaeroidesEdit
- Metabolismo da Escherichia coliEdit
- Metabolismo de plantasEditar
- Metabolismo de fungosEditar
- Propionilação de ProteínasEditar
Reacção com propionil-CoA carboxilaseEdit
No ciclo do ácido cítrico em humanos, a propionil-CoA, que interage com o oxaloacetato para formar metilcitrato, também pode ser catalisada em metilmalonil-CoA através da carboxilação pela carboxilase de propionil-CoA (PCC). A metilmalonil-CoA é posteriormente transformada em succinil-CoA para ser mais utilizada no ciclo do ácido tricarboxílico. O PCC não só catalisa a carboxilação da propionil-CoA a metilmalonil-CoA, como também actua em vários acilgl-CoAs diferentes. No entanto, a sua maior afinidade de ligação é com o propionil-CoA. Foi ainda demonstrado que a transformação da propionil-CoA é inibida pela ausência de vários marcadores de TCA, tais como o glutamato. O mecanismo é mostrado pela figura à esquerda.
MechanismEdit
Em mamíferos, a propionil-CoA é convertida em (S)-metilmalonil-CoA pela carboxilase de propionil-CoA, uma enzima dependente da biotina que também requer bicarbonato e ATP.
Este produto é convertido em (R)-metilmalonil-CoA pela metilmalonil-CoA racemase.
(R)-Metilmalonil-CoA é convertido em succinil-CoA, um intermediário no ciclo do ácido tricarboxílico, por metilmalonil-CoA mutase, uma enzima que requer
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cobalamina para catalisar a migração da ligação carbono-carbono.
O mecanismo da metilmalonil-CoA mutase começa com a clivagem da ligação entre o 5′ CH
2- de 5′-deoxiadenosil e o cobalto, que está no seu estado de oxidação 3+ (III), que produz um radical 5′-deoxiadenosil e cobalamina no estado de oxidação reduzida de Co(II).
Próximo, este radical abstrai um átomo de hidrogênio do grupo metilmalonil-CoA, que gera um radical metilmalonil-CoA. Acredita-se que este radical forma uma ligação carbono-cobalto à coenzima, que é então seguida pelo rearranjo do esqueleto de carbono do substrato, produzindo assim um radical succinil-CoA. Este radical passa então a abstrair um hidrogênio da 5′-deoxiadenosina anteriormente produzida, novamente criando um radical desoxiadenosil, que ataca a coenzima para reformar o complexo inicial.
Um defeito na enzima metilmalonil-CoA mutase resulta na metilmalonacidúria, uma desordem perigosa que causa uma diminuição do pH sanguíneo.
Ciclo de metilcitratoEditar
Acumulação de propionil-CoA pode revelar-se tóxico para diferentes organismos. Uma vez que foram propostos diferentes ciclos de transformação do propionil-CoA em piruvato, um mecanismo estudado é o ciclo de metilcitrato. A reacção inicial é a beta-oxidação para formar o propionil-CoA, que é ainda mais decomposta pelo ciclo. Esta via envolve as enzimas tanto relacionadas com o ciclo do metilcitrato como com o ciclo do ácido cítrico. Todas estas contribuem para a reacção global de desintoxicação das bactérias a partir do propionil-CoA nocivo. Também é atribuída como uma via resultante devido ao catabolismo dos ácidos gordos em micobactérias. Para prosseguir, os códigos do gene prpC para metilcitrato sintetase, e se não estiver presente, o ciclo do metilcitrato não ocorrerá. Em vez disso, o catabolismo prossegue através da propionil-CoA carboxilase. Este mecanismo é mostrado abaixo à esquerda junto com os reagentes, produtos, intermediários e enzimas participantes.
Metabolismo bacterianoEdit
Metabolismo de Mycobacterium tuberculosisEdit
A oxidação da propionil-CoA para formar piruvato é influenciada pela sua necessidade em Mycobacterium tuberculosis. O acúmulo de propionil-CoA pode levar a efeitos tóxicos. Em Mycobacterium tuberculosis, tem sido sugerido que o metabolismo da propionil-CoA está envolvido na biogênese da parede celular. A falta desse catabolismo aumentaria a susceptibilidade da célula a várias toxinas, particularmente aos mecanismos antimicrobianos dos macrófagos. Outra hipótese em relação ao destino da propionil-CoA, em M. tuberculosisis, é que como a propionil-CoA é produzida por catabolismo de ácido graxo de cadeia ímpar beta, o ciclo de metilcitrato é ativado subseqüentemente para negar qualquer toxicidade potencial, atuando como um mecanismo de tamponamento.
Possível seqüestro em R. sphaeroidesEdit
Propionil-CoA pode ter muitos efeitos adversos e tóxicos em diferentes espécies, incluindo bactérias. Por exemplo, a inibição da desidrogenase piruvada por uma acumulação de propionil-CoA em Rhodobacter sphaeroides pode revelar-se mortal. Além disso, como no caso da E. coli, um influxo de propionil-CoA em espécies Myobacterial pode resultar em toxicidade se não for tratado de imediato. Esta toxicidade é causada por um caminho que envolve os lípidos que formam a parede celular bacteriana. Usando esterificação de ácidos graxos de cadeia longa, o excesso de propionil-CoA pode ser sequestrado e armazenado no lipídio, triactilglicerol (TAG), levando à regulação de níveis elevados de propionil-CoA. Tal processo de ramificação metil dos ácidos gordos faz com que estes actuem como sumidouros para acumulação de propionil-CoA
Metabolismo da Escherichia coliEdit
Numa investigação realizada por Luo et al., as estirpes de Escherichia coli foram utilizadas para examinar como o metabolismo da propionil-CoA poderia potencialmente levar à produção de ácido 3-hidroxipropiónico (3-HP). Foi demonstrado que uma mutação em um gene chave envolvido no caminho, succinato CoA-transferase, levou a um aumento significativo na 3-HP. Entretanto, este ainda é um campo em desenvolvimento e as informações sobre este tópico são limitadas.
Metabolismo de plantasEditar
Metabolismo de aminoácidos em plantas tem sido considerado um tópico controverso, devido à falta de evidências concretas para qualquer caminho em particular. Entretanto, tem sido sugerido que enzimas relacionadas com a produção e uso de propionil-CoA estão envolvidas. Associado a isto está o metabolismo do isobutiríl-CoA. Estas duas moléculas são consideradas como intermediárias no metabolismo da valina. Como o propionato consiste na forma de propionil-CoA, descobriu-se que a propionil-CoA é convertida para β-hidroxipropionato através de uma via de oxidação enzimática peroxisomal β. No entanto, na planta Arabidopsis, não foram observadas enzimas chave na conversão da valina em propionil-CoA. Através de diferentes experimentos realizados por Lucas et al., tem sido sugerido que nas plantas, através de enzimas peroxisomais, o propionil-CoA (e isobutil-CoA) estão envolvidos no metabolismo de muitos substratos diferentes (atualmente sendo avaliados para identidade), e não apenas valina.
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Metabolismo de fungosEditar
Propionil-CoA produção através do catabolismo de ácidos gordos também está associada com a tioesterifação. Em um estudo sobre Aspergillus nidulans, verificou-se que com a inibição de um gene metilcitrato sintase, mcsA, da via descrita acima, a produção de distintos polietideos também foi inibida. Portanto, a utilização do propionil-CoA através do ciclo do metilcitrato diminui sua concentração, ao mesmo tempo em que posteriormente aumenta a concentração de policetídeos. Um polietido é uma estrutura comumente encontrada em fungos que é feita de acetil e malonil-CoAs, fornecendo um produto com grupos carbonílicos e grupos metileno alternados. Os poliquetideos e derivados dos poliquetideos são frequentemente altamente complexos estruturalmente, e vários são altamente tóxicos. Isto levou a pesquisas sobre a limitação da toxicidade dos polietideos aos cultivos na agricultura através de fungos fitopatogênicos.
Propionilação de ProteínasEditar
Propionil-CoA também é um substrato para modificação pós-tradução de proteínas através da reação com resíduos de lisina em proteínas, uma reação chamada propionilação de proteínas. Devido às semelhanças estruturais da Acetil-CoA e Propionil-CoA, pensa-se que a reacção de proponilação utilize muitas das mesmas enzimas usadas para a acetilação da proteína. Embora as consequências funcionais da propionilação protéica e atualmente não completamente compreendidas, a propionilação in vitro da enzima Propionil-CoA Synthetase controla sua atividade.