A presença de regeneração em múltiplos filamentos animais, bem como a presença generalizada da capacidade de regeneração de todo o corpo em linhagens de metazoários basais, em vários filamentos de lofotrochoans e deuterostomatos leva-nos a acreditar que o antepassado dos metazoários tinha uma capacidade de regeneração generalizada. A distribuição filogenética da regeneração também indica que esta capacidade foi restrita e/ou perdida em eventos repetidos.
Existem várias hipóteses sobre a manutenção da regeneração, a hipótese adaptativa, a pleiotropia e a inércia filogenética.
- Na primeira hipótese a regeneração seria mantida por seleção e portanto a perda da estrutura deve ser comum, sua ausência deve ter um custo para o organismo e o benefício da regeneração deve superar seu custo. Um exemplo deste tipo de estrutura seriam as caudas de lagartos e salamandras, porém na Hidra e nos planários, dois dos grupos de animais com maior capacidade regenerativa, não há evidências de amputações na natureza, portanto nestes casos a hipótese adaptativa não seria apoiada.
- A segunda hipótese postula que a capacidade de regeneração de uma determinada estrutura está fortemente ligada a outro fenómeno como a reprodução assexuada, crescimento, embriogénese ou regeneração de outra estrutura. Clades como os cnidários onde a regeneração e o crescimento são baseados em mecanismos similares são candidatos ao estudo da manutenção da regeneração por pleiotropia.
- A terceira hipótese propõe que a manutenção da regeneração ocorre por razões históricas, ou seja, a regeneração seria um caráter ancestral que não se perdeu.
Regeneração em planariaEdit
Um dos organismos em que o processo de regeneração foi melhor estudado são os planários, metazoários bilaterais simétricos pertencentes ao filo Platyhelminthes. Sabe-se há vários séculos que quando estes organismos são cortados no meio, a metade da cabeça regenera uma cauda e a metade da cauda regenera uma cabeça.
Após um corte, uma fina camada de epitélio cobre a ferida, tanto as células epiteliais dorsais como ventrais perdem a sua morfologia característica ao cobrirem a ferida. Em animais amputados, é detectado um pico de proliferação celular perto do local da ferida, levando à produção de um rebento epitelial/mesquímico conhecido como blastema regenerativo. A proliferação celular observada é restrita a uma população de células pequenas, altamente indiferenciadas, com núcleos grandes e pouco citoplasma. Estas células são conhecidas como neoblastos.
Existem duas hipóteses para a origem dos neoblastos, por um lado podem surgir da desdiferenciação das células somáticas e por outro lado da auto-renovação das células estaminais, as evidências apontam para que os neoblastos sejam células estaminais totipotentes.
Regeneração por formação de blastema não forma todas as estruturas do plano; é o tecido a jusante da blastema que é responsável pela regeneração de outras estruturas por remodelação, ou seja, por morfaxis. O processo de regeneração nos planários é assim o resultado de uma combinação dos dois principais mecanismos, epimorfose e morfaxis.
Regeneração em salamandrasEditar
Regeneração dos membros em salamandras ocorre por epimorfose, as células são capazes de reconstruir todo o membro se necessário, mas também podem reconstruir apenas as partes que faltam. Após a amputação, entre 6 e 12 horas, as células endodérmicas cobrem a ferida, esta camada conhecida como epiderme da ferida prolifera formando uma capa ectodérmica apical. Nos dias seguintes, as células sob a tampa desdiferenciam-se formando uma massa, o blasfema de regeneração. Os genes expressos em tecidos diferenciados estão desregulados e a expressão dos genes associados ao membro embrionário está dramaticamente aumentada. Estas células continuam a proliferar e eventualmente rediferenciam-se para formar as novas estruturas dos membros.
Regeneração em répteisEditar
Répteis podem regenerar algumas partes do seu corpo, por exemplo, partes dos seus membros; diferentes tipos de tecidos incluindo células nervosas; as lentes dos olhos; os arcos mandibular e maxilar em crocodilos e lagartos; a carapaça em algumas tartarugas. O que tem sido mais estudado, no entanto, é a regeneração da cauda em lagartos. Sabe-se que os lagartos libertam a cauda por autotomia para distrair um predador atacante, através de pontos de ruptura pré-formados nos planos da cauda, e uma vez que a cauda é amputada, começa a regeneração, mas sem atingir a sua estrutura original (sem regeneração óssea), na maioria dos casos a regeneração ocorre apenas uma vez.
O processo de regeneração começa com a migração das células epiteliais ao redor da ferida para formar a camada epidérmica apical (ou tampa apical), alguns dias depois a blastema começa a se formar sob esta camada, gerando uma estrutura cônica, como nos anfíbios. O blastema consiste em células mesenquimais indiferenciadas que estão em mitose e se organizam em torno do epiblasto (camada celular epitelial) que dará origem à medula espinhal. Inicialmente as células blastemáticas começam a diferenciar-se na parte proximal da amputação dando origem a fibroblastos, vasos sanguíneos, células gordurosas e células do sistema linfático. Uma vez estabelecidas estas células, outros tecidos começam a se formar e gerar conexões entre elas, como a formação de veias e artérias, e então começam a formar uma massa de cartilagem que envolve o ependymis como uma continuação da medula espinhal que não foi perdida.
Ao mesmo tempo atrás e lateralmente às células do blastema, as massas musculares começam a regenerar-se a partir de miooblastos derivados de músculos não amotinados, que se separam dos fibroblastos, com os quais partilham os agregados celulares derivados dos músculos. Por afinidade entre eles, 4 a 8 myoblastos começam a fundir-se. Depois alinham e geram miotrubos, enquanto os fibroblastos se aglomeram nas extremidades destes para formar tecido conjuntivo, chamado mioseptum. A fase final da regeneração muscular leva ao crescimento e organização destes miotrubos, onde as células fundiram seu citoplasma para formar fibras multinucleadas, que se aglomeram em miotrubos de diâmetro semelhante. Isto é diferente do que acontece nos anfíbios onde os miotrubos se formam a partir de um único miooblasto e depois se tornam multinucleados. O aumento dos núcleos gera crescimento muscular, pois permite aumentar a síntese do mRNA e, portanto, um maior número de proteínas contráteis que geram novos sarcômeros nas fibras.
Após o músculo caudal estar estabelecido, o tecido é recolonizado por células nervosas que se regeneram a partir da medula espinal próxima e dos três últimos gânglios espinhais mais próximos da cauda regeneradora. Em última análise, estes nervos fazem contato com todas as outras células levando ao crescimento da cauda que pode ser completado dentro de 3-6 meses. Ao mesmo tempo, à medida que a cauda cresce, as escamas regeneram-se a partir da epiderme da cauda.
Factores de crescimento de fibroblastos (FGF) 1 e 2 (ácidos e básicos respectivamente) têm demonstrado um papel importante na regeneração da cauda através da indução da proliferação celular, e têm sido expressos na regeneração de tecidos como as escamas, músculos, tecidos sanguíneos, Acredita-se que os neurônios e a medula espinhal podem gerar FGFs que estimulam a proliferação de neuroblastos, que por sua vez deixam essas áreas e estimulam as células de blastema a produzir outros FGFs que por sua vez ativam a camada epidérmica apical, que por sua vez produz mais FGFs que irão alimentar as células de blastema, levando assim à proliferação e ao crescimento.
Regeneração em mamíferosEditar
Regeneração compensatória do fígado é possível em mamíferos. Neste caso as partes em falta não voltam a crescer, as restantes partes são aumentadas para compensar a perda do tecido em falta. Em outras palavras, o fígado se regenera pela proliferação de tecidos existentes que não se desdiferenciam completamente, cada tipo celular mantém sua identidade e não há formação de blastema. Uma das proteínas mais importantes na regeneração hepática é o factor de crescimento hepatocitário (HGF), responsável pela indução de várias proteínas embrionárias.
Algumas partes do corpo humano que se podem auto-regenerar são:
- Pêlo
- Punhos
- Pele
- Mucosa (bucal, digestivo,…)
- Blood
- Músculo
- Osso
- Fígado
Regeneração em HydraEdit
Desde anos atrás notou-se que quando uma hidra foi cortada ao meio ambas as peças poderia regenerar as partes em falta e mesmo que este organismo fosse cortado em pequenos pedaços (pelo menos algumas centenas de células epiteliais) cada uma delas regeneraria uma hidra em miniatura completa. A regeneração precoce na Hidra ocorre sempre na ausência de síntese de DNA, ou seja, por morphallaxis.
Regeneração no verme pantera de três bandas (Hofstenia miamia)Editar
O verme pantera de três bandas tem uma boca anterior, um sistema nervoso com uma concentração de neurónios na cabeça, musculatura, faringe, uma dorsal sensorial e um aparelho copulatório masculino ventral. A Hofstenia mostrou-se prontamente favorável à cultura laboratorial, produzindo aproximadamente quatro embriões por animal por semana, totalizando 100 s de embriões por dia em nossa cultura laboratorial. Os embriões nasceram em ∼9 dias e tornaram-se adultos sexualmente maduros em ∼8 semanas. Sua alta taxa reprodutiva e sua capacidade regenerativa total fazem dele um modelo muito interessante para processos regenerativos.
os mecanismos regenerativos do verme pantera de três bandas permitem a regeneração completa do corpo, permitindo que dois novos indivíduos surjam após um corte longitudinal, dividindo o animal em duas metades.
esta regeneração ocorre graças a um GRN (gene regulatory network) onde milhares de genes de regeneração são ativados, modulados pelo egr, que tem um duplo fator pioneiro e regulador. Foi possível determinar uma cascata regulamentar de genes egr-runt-nrg-1 em Hofstenia miamia, que nas primeiras 48 horas activa toda a maquinaria para regenerar todo o corpo graças ao gene Egr.
Regeneração em zebrafish (Danio rerio)Edit
Zebrafish têm a capacidade de produzir um grande número de descendentes por ninhada de ovos e são fáceis de manter em condições artificiais. A cor transparente dos embriões e o seu rápido desenvolvimento fora da mãe fazem do zebrafish um organismo modelo para o estudo do desenvolvimento embrionário. Além disso, o zebrafish é frequentemente utilizado em estudos regenerativos devido à sua capacidade de regenerar eficazmente diferentes órgãos, incluindo barbatanas, medula espinal, coração, pâncreas e retina.
O mecanismo de regeneração do zebrafish é bastante semelhante ao dos anfíbios, embora os membros em ambos os grupos de indivíduos sejam anatomicamente muito diferentes. Estes peixes apresentam uma elevada percentagem de regeneração, dependendo da parte amputada.
Regeneração das barbatanas: As barbatanas são compostas por raios ósseos (lepidotrichia), entre cada raio estão vasos sanguíneos, nervos, células pigmentadas e fibroblastos. O estudo da regeneração de barbatanas em peixes começou no século XVIII graças a René-Antoine Dateul de Reáumur, que observou a regeneração de um membro em lagostim, e estudos demonstraram que estes organismos podem regenerar toda a barbatana, mesmo que 95% do órgão tenha sido removido.
O tipo de regeneração na barbatana da zebra é epimórfica, que consiste em quatro fases:
- Fechamento da ferida
- Formação da epiderme da ferida
- Formação da epiderme da ferida
- Formação do blastema
- Diferenciação da célula do blastema.
Na regeneração da barbatana, a epiderme controla o estado de diferenciação celular. Após a excisão, há uma rápida contracção do epitélio mediada por F-actino à volta da ferida. Quando este processo de fechamento mediado por actina é concluído, as células epiteliais da ferida migram para formar a epiderme da ferida (epiderme da ferida) nesta camada epidérmica expressa de β-catenin, cuja função é manter as relações intercelulares e facilitar a migração. As células desta camada epidérmica têm uma identidade diferente das células epidérmicas circundantes. Foram realizados vários estudos para avaliar a importância desta camada epidérmica. Foi descoberto que se esta camada epidérmica for removida, o processo de regeneração será interrompido. Sob esta camada começa a formar-se o blastema. Existem duas hipóteses sobre a natureza dessa massa celular: a primeira hipótese é que o blastema é formado a partir de um pool de células-tronco dormentes que são ativadas quando a amputação é realizada; a segunda hipótese é que o blastema tem origem em células mesenquimais que sofrem desdiferenciação. A segunda hipótese é suportada atualmente. De acordo com o acima exposto, após a desdiferenciação, as células do blastema sofrem uma diferenciação adicional para substituir os tecidos removidos. A transição do estágio de blastema para o estágio de extensão apresenta tanto mudanças morfológicas quanto moleculares, esta última incluindo mudanças na expressão de diferentes genes nos dois estágios, bem como a expressão de novos genes. Durante a formação do blastema a expressão do fator de crescimento do fibroblasto da ferida (wfgf) é baixa, enquanto na fase de extensão é muito mais alta; wnt3a não é expressa durante a formação do blastema, mas é expressa durante a extensão. O blastema é dividido em duas zonas: distal e proximal. Presume-se que a zona proximal é onde ocorre a diferenciação das células mesenquimais, embora ainda não esteja claro como esse processo ocorre.
Foi demonstrado que diferentes grupos de genes expressos durante o desenvolvimento das estruturas ósseas em barbatanas zebráticas são reexpressos no momento da regeneração. A importância dos fatores de crescimento dos fibroblastos (FGF) também tem sido demonstrada, pois eles estão envolvidos na sinalização para a formação de blastema. Por exemplo, o receptor do fator de crescimento fibroblasto 1 é de vital importância para a proliferação de células mesenquimais e subsequente formação de blastema, e a expressão dos genes da família msx (envolvidos no desenvolvimento de membros vertebrados) também tem sido encontrada para manter as células distais do membro formador indiferenciadas. A taxa de regeneração também pode ser influenciada por fatores ambientais, a uma temperatura de 33°C ocorre quase duas vezes mais rápido do que a 25°C. A regeneração deste órgão depende também da angiogénese (formação de vasos sanguíneos)
Regeneração do coração: O Zebrafish apresenta a maior capacidade de regeneração do coração descrita num vertebrado. É agora um modelo amplamente utilizado para estudar os mecanismos moleculares que permitem a recuperação estrutural e funcional do músculo cardíaco.
A regeneração do coração apresenta alguns processos semelhantes aos apresentados na regeneração da barbatana. Ocorre na parte distal da ferida e o músculo é restaurado a partir dos miócitos. Foram realizadas experiências com a remoção de parte do ventrículo, e a resposta deste tecido à lesão consiste em hiperplasia, ou seja, a criação de novos cardiomiócitos.
Inicialmente, forma-se um coágulo de fibrina no local da lesão. Ao contrário dos mamíferos, esta camada de fibrina não é substituída por tecido cicatrizado, na verdade muito pouco colágeno permanece na ferida após a lesão. Esta camada de fibrina é posteriormente substituída por um novo músculo cardíaco; este processo dura de um a dois meses. Recentemente, experimentos de rastreamento de linhagem usando a tecnologia Cre-loxP identificaram cardiomiócitos pré-existentes como fonte de novos cardiomiócitos na área regenerada. Outros tipos de células presentes no coração também foram encontrados envolvidos na regeneração. As células do epicárdio (a camada externa do coração) são bastante plásticas, pois podem tornar-se células mesenquimais, migrar para o local da lesão e contribuir para a formação da musculatura cardíaca no local da lesão, bem como para a formação de vasos coronários. Essa migração e proliferação são causadas por dois genes expressos durante o desenvolvimento miocárdico (tbx18 e raldh2), que são reexpressos após a geração da lesão. Os factores de crescimento fibroblasto também são de vital importância, como se observa na regeneração dos retalhos. Na regeneração do tecido cardíaco, os FGF são necessários para a atividade epicárdica durante a regeneração; experimentos demonstraram que os FGF direcionam a transição do estado epicárdico para o estado mesenquimal das células, além de promover sua migração para o local da lesão. Além dos FGF, a produção da proteína timosina β-4 é induzida na ferida e gera compactação miocárdica.
Regeneração da retina: Ao contrário dos mamíferos, a retina dos peixes teleost cresce ao longo da sua vida, a regeneração da retina é uma característica presente tanto nos peixes teleost como nos urodeles.Uma das formas de gerar danos na retina dos peixes é expondo-os a altas intensidades de luz, induzindo assim a apoptose tanto dos cones como das varas. O tempo de regeneração varia de acordo com o método pelo qual ocorre a degeneração dos tecidos. Inicialmente acreditava-se que a geração de novas células da retina estava relacionada com a proliferação de células progenitoras da haste, sugerindo que estas células eram a principal fonte de células regenerativas da retina. Os trabalhos dos últimos anos indicam que as células glia de Müller respondem rapidamente aos danos da retina através da progressão do ciclo celular, proliferação e produção de células estaminais a partir da camada nuclear interna da retina. É possível que a proliferação de células progenitoras de haste, como as células da camada nuclear da retina interna, dependa do grau de dano da retina. Alguns dos genes que são expressos durante o desenvolvimento da retina embrionária (Notch, delta, rx1 vsx2, N-cadherin) também são expressos durante a regeneração fotoreceptor em zebrafish. Após a remoção ou degeneração da retina, há proliferação de ambas as células da gláia de Müller na camada nuclear interna e externa da retina, e as células de Müller então direcionam as células proliferativas para diferentes locais de lesão. São estas células proliferativas que darão origem a novas células da retina, que são propostas para terem potencial de células estaminais. Este mecanismo é diferente de outros tipos de regeneração, como a regeneração epimórfica: as células da retina glial sofrem desdiferenciação e formam células-tronco neurais, que podem posteriormente regenerar os fotorreceptores. Não só as células gliais estão envolvidas neste processo, quando estas células são isoladas experimentalmente de outros tecidos oculares, as células não neuronais podem ser reprogramadas para formar novamente a retina. Os mecanismos de sinalização que induzem o ciclo celular nas células glial ainda não são conhecidos, embora com base em estudos em outros organismos, se proponha que o FGF2 e os fatores de crescimento semelhantes à insulina possam estar envolvidos em tal sinalização.