Síndrome de toxicidade veno-oclusiva hepática após transplante de medula óssea

Doença veno-oclusiva hepática (VOD) é a complicação mais comum de toxicidade relacionada ao regime preparativo para transplante de medula óssea (BMT). A freqüência da VOD varia muito, de 1-2% nos centros que realizam BMT pediátrica para talassemia até mais de 50% em alguns centros que realizam BMT para malignidade hematológica. O termo síndrome de toxicidade hepática é uma definição clinicopatológica que engloba a amplitude da histopatologia dentro das vênulas hepáticas e sinusóides e hepatócitos circundantes. Estas anormalidades histológicas estão estatisticamente associadas com uma síndrome clínica de icterícia, ascite e hepatomegalia dolorosa desenvolvendo-se no início pós-transplante. Modalidades mais recentes que podem ajudar na precisão são a biopsia hepática transvenosa, juntamente com a determinação do gradiente entre as pressões venosas hepáticas cunhadas e livres, e a medição dos componentes coagulatórios do sangue, particularmente os níveis de proteína C. Análises de fatores de risco clínico para o VOD são confundidas pela falta de uma hierarquia clara de risco ao comparar populações heterogêneas de pacientes, os métodos de seleção de pacientes e escolha de controles, e se a análise é univariada ou multivariada. Análises prospectivas multivariadas indicam que o risco de desenvolver toxicidade hepática está independentemente correlacionado com a intensidade da terapia de condicionamento, hepatite viral pré-transplante, uso de terapia antimicrobiana com aciclovir, anfotericina ou vancomicina (refletindo febre), e enxertos de medula alogênica desajustados ou não relacionados. Estas análises mais os dados morfológicos e bioquímicos suportam a hipótese de que o VOD é causado por lesão citoreducativa aos hepatócitos e endotélio na zona três do acinus hepático, e por sua vez fortemente influenciado por fatores que induzem a liberação de necrose tumoral fator-alfa (TNF-alfa) levando ao aumento ou ativação da coagulação com obstrução dos sinusóides e vênulas hepáticas. Medidas farmacocinéticas do busulfan como agente condicionante demonstram uma correlação entre níveis elevados de busulfan em estado estacionário e toxicidade hepática e sugerem que concentrações plasmáticas de busulfan mais seguras e/ou mais eficazes podem ser obtidas através de ajustes individuais de dose e da alteração do horário de administração. A terapia conservadora de VOD grave, incluindo o uso de shunts peritoneal-pleural para alívio de ascite, é insatisfatória. Os resultados dos estudos profiláticos destinados a prevenir a VOD por heparina ou prostaglandina E1 indicam diferenças consideráveis com a toxicidade e eficácia. O uso do bloqueador de TNF-alfa, pentoxifilina, também demonstrou ser promissor na redução do VOD. Um modelo estatístico que prevê pacientes com probabilidade de ter um resultado desfavorável do VOD tem sido usado para selecionar pacientes pré-mórbidos para novas modalidades terapêuticas promissoras, como o ativador do plasminogênio tecidual recombinante.