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SUMÁRIO

O sistema linfático foi durante anos considerado um sistema “acessório” e foi negligenciado em comparação com o sistema vascular, que parecia muito mais crucial. Na última década, os pesquisadores se interessaram pela função linfática, já que muitas doenças parecem interagir com ela (câncer, inflamação, infecção, auto-imunidade). O sistema linfático é mais difícil de estudar que o seu homólogo vascular, uma vez que os seus vasos estão mal definidos, quase invisíveis. Só a microscopia intra-vital visualiza correctamente estas estruturas, lançando assim luz sobre a sua função e quantificando os seus movimentos. Este trabalho foca a anatomia e fisiologia linfática, resume as tendências da pesquisa e considera as doenças linfáticas e os tratamentos mais recentes, particularmente do câncer.

INTRODUÇÃO

As circulações tanto do sangue quanto da linfa estão envolvidas na função cardiovascular. A circulação sanguínea é um circuito fechado, mas muitas trocas ocorrem a nível venoso e capilar entre o tecido sanguíneo e os órgãos perfurados. Fluido e proteínas podem atravessar de um compartimento para outro. A circulação linfática devolve o fluido perdido à circulação geral.

Duas etiologias podem ser distinguidas na doença linfática: excesso de fluido no interstício devido a alterações na permeabilidade, e dificuldade de drenagem do fluido pela linfática.

Linfedema resulta do acúmulo de fluido no compartimento intersticial do espaço extravascular.1 Embora freqüentemente encontrada na prática médica, sua prevalência não está bem estabelecida, pois não temos uma definição precisa, o tratamento varia e as populações afetadas são mal definidas.2 A taxa de prevalência de linfedema em mulheres tratadas com câncer de mama tem sido relatada como 11%3 e 25%.4 O linfedema não é bem compreendido, pois os mecanismos responsáveis pelo fluxo linfático normal ainda não estão claros. Apesar da importância do sistema linfático na troca de fluidos e macromoléculas, nossa compreensão do mesmo fica muito aquém da do sistema vascular, em parte porque é difícil estudar vasos tão pequenos e finos.

Vasos linfáticos são encontrados em todos os tecidos, exceto naqueles com baixo nível de trocas, como osso e cartilagem e o caso particular do sistema nervoso central. O sistema linfático desempenha um papel importante na absorção de lipídios como no trato intestinal, onde é particularmente desenvolvido. Também está envolvido em reacções imunitárias. Os vasos linfáticos transportam factores imunitários e células (linfócitos) para os tecidos e gânglios linfáticos e actuam como filtros e reservatórios de glóbulos brancos e células tumorais.5 No entanto, a função mais importante dos vasos linfáticos é manter o equilíbrio hídrico, macromoléculas e pressão oncótica. O plasma filtra para o espaço intersticial a partir do sangue através dos capilares. Muito é reabsorvido pelas células teciduais ou pelo sangue, mas não tudo devido às forças osmóticas resultantes da extravasação de proteínas. Os vasos linfáticos drenam este excesso de líquido para o sangue venoso para evitar o edema. As proteínas que saem dos capilares para o espaço intersticial retornam ao sangue através dos vasos linfáticos permeáveis, garantindo assim a homeostase. Caso contrário, se a pressão osmótica do sangue cair, o desequilíbrio de fluidos e suas conseqüências se manifestarão. Devido ao papel dos vasos linfáticos, o linfedema está frequentemente associado a doenças venosas e ao cancro. O acúmulo de líquidos nos tecidos também causa fibrose, inflamação crônica e alterações teciduais.

O sistema linfático pode ser considerado como um órgão por direito próprio, uma vez que trabalhos de pesquisa recentes demonstraram fatores linfangogênicos, marcadores linfáticos específicos e células endoteliais linfáticas (que diferem das células endoteliais vasculares). A idéia de um órgão específico é confirmada pelo fato dos sacos linfáticos já estarem presentes em embriões humanos de 6 a 7 semanas, brotando de veias embrionárias.6

Fisiologia do sistema linfático

Anatomia funcional
O sistema linfático é composto de capilares, vasos coletores, linfonodos, troncos e dutos, cada parte com uma anatomia e papel específicos. Os vasos linfáticos podem ser anatomicamente divididos em 2 partes, linfática inicial e linfática coletora. Os linfáticos iniciais estão localizados em tecidos próximos a microvasos de sangue. Mesmo a microscopia intravital, que revela microvasos e glóbulos vermelhos, não consegue distinguir os linfáticos iniciais, cujo tamanho (10 µm a 60 µm de diâmetro) tem dificultado as investigações. Por injeção de microesferas nas arteríolas, combinada com técnicas histológicas, Schmid-Schönbein7 descobriu recentemente que os linfáticos iniciais têm uma parede de células endoteliais soltas, achatadas e sobrepostas que estão esgotadas em moléculas de adesão como as coleinas VE. Filamentos de ancoragem ligam as células endoteliais firmemente aos tecidos circundantes. A descontinuidade da lâmina basal permite que macromoléculas e células alcancem a linfa.8 Schmid- Schönbein sugeriu que os linfáticos iniciais contêm microválvulas endoteliais (Figura 1),9 que permitem que o fluido entre mas não saia do interstício.7 Linfáticos iniciais não são contráteis, mas a formação linfática neles requer expansão e compressão periódicas dos tecidos circundantes.

Figura 1. Sistema de duas válvulas em linfáticos: válvula primária na linfática inicial e válvula secundária na linfática coletora.

Durante a expansão, o fluido intersticial pode entrar na linfática através das microválvulas endoteliais, porque a pressão intralimfática é menor que a pressão do fluido intersticial. A compressão dos tecidos circundantes força a linfa em direção aos linfáticos coletores, cujo músculo liso pode se contrair espontaneamente. A parte que contém a válvula de um vaso linfático e a parte adjacente do vaso antes da próxima válvula formam uma unidade funcional chamada linfangion, que é capaz de se contrair ou expandir. As linfangiões são claramente vistas por microscopia intravital da circulação do mesentério do rato, perto do sistema microvascular e ao redor das células lipídicas (Figura 2). Elas mostram contrações espontâneas e suas válvulas podem ser facilmente vistas na Figura 3.

Figure 2. Uma linfania de linfáticos mesentéricos de ratos vista por microscopia intravital.

Figure 3. Uma válvula (aberta e fechada) de linfáticos mesentéricos de ratos vistos por microscopia intravital.

Linfáticos colectores drenam os linfáticos iniciais em direcção aos nódulos. Os linfáticos pré e pós-nodais podem ser distinguidos. Os linfonodos cruzados pela coleta de linfáticos são organizados em grupos e desempenham um papel importante na troca entre linfática e sangue. Os glóbulos brancos, mas também as células tumorais, podem proliferar nos gânglios linfáticos e alcançar o sangue e os órgãos. Os glóbulos brancos nas proteínas fagocitárias dos nódulos e depois eliminam-nos da linfa.

Os linfáticos colectores alargam-se para os troncos que entram nos ductos torácicos onde a linfa regressa à corrente sanguínea. Os ductos linfáticos direitos recebem a linfa do quadrante superior direito e drenam para a veia subclávia direita. Além disso, toda a linfa drena para o ducto torácico, que drena para a veia jugular interna esquerda. As exceções são os linfáticos intestinal, hepático e lombar, que drenam para o cisterna chyli na cavidade abdominal.

Como os vasos linfáticos não estão repletos de líquido, eles são protegidos de problemas hidrostáticos durante o estresse gravitacional, ao contrário das veias. O sistema linfático inclui linfa (fluido circulatório), vasos (paralelos às veias), nódulos ao longo dos vasos coletores e nódulos isolados na parede intestinal e órgãos especializados (como amígdalas, timo e baço). Ao contrário do sistema vascular, o sistema linfático não é um circuito fechado.

Atividade da bomba
O sistema linfático tem todos os componentes anatômicos necessários para o bombeamento ativo do fluido intersticial. Durante anos, o sistema linfático foi considerado como uma bomba passiva e de interesse limitado excitado. Nas últimas décadas, estudos têm demonstrado a atividade de bombeamento dos linfáticos. Para funcionar, uma bomba necessita de uma diferença de pressão e volume, que pode ser gerada pela contratilidade dos vasos ou por alterações na pressão externa. Os linfáticos iniciais têm dois sistemas de válvulas: microválvulas endoteliais e válvulas intralymphatic clássicas. Este sistema de duas válvulas proporciona um mecanismo de fluxo unidirecional durante a compressão e expansão dos linfáticos iniciais. Estes movimentos de compressão e expansão dependem da contração muscular, movimentos respiratórios (particularmente inspiração), pulsações arteriais, alterações posturais e tensão cutânea.10 A linfa flui a cerca de 125 mL/h, e esta taxa pode ser aumentada 10 vezes durante o exercício.

As linfangiões podem agir como uma bomba quando transportam ativamente a linfa contra um gradiente de pressão, ou como um conduto quando transportam passivamente a linfa contra um gradiente de pressão como descrito por Quick11 e Gashev.12 Estes autores comparam a linfangiona a um ventrículo. A pressão transmural é um importante fator hidrodinâmico para a contratilidade das linfangiões. Ela modula a força e a freqüência das contrações. Zhang et al13 descreveram a propagação de uma onda de movimento de uma linfângio para outra devido a um marcapasso no lado de entrada da válvula em cada linfângio. O fluxo está relacionado com as mudanças de pressão entre duas linfangiões e estimula uma nova contração. Quick e Gashev sugerem que a resposta do endotélio à tensão da parede e estresse de cisalhamento próximo ao local da válvula de entrada pode ser um dos mecanismos responsáveis pelo movimento linfático.

Os linfáticos condutores contêm músculo liso que se contrai a uma taxa de 1 a 15 ciclos por minuto,14 em oposição de fase: uma linfândula se contrai quando a próxima se dilata, então uma está vazia quando a próxima está cheia.

Os linfáticos têm uma pressão interna baixa (vários mm Hg), mas são muito sensíveis ao gradiente de pressão, o que tem influência no edema, por exemplo. Outros factores podem interferir com a actividade da bomba. Por exemplo, a bomba só está ativa com baixa tensão de oxigênio (25-40 mmHg). Por outro lado, um alto nível de oxigênio inibe a freqüência e amplitude das contrações.

O sistema linfático é ativo, mas alguns autores sugerem que se é ativo ou passivo depende do ambiente. Em algumas doenças, onde é necessária uma drenagem substancial de líquidos, os linfáticos se dilatam e perdem sua atividade contrátil. 11 têm demonstrado um gradiente de pressão ao longo dos linfáticos com um excesso de pressão nos tecidos circundantes. Neste caso, a drenagem é melhor se os vasos estiverem dilatados do que se contraírem espontaneamente.

O sistema linfático é altamente adaptável, e sensível a pequenas diferenças de pressão interna ou externa. Embriologicamente, as células endoteliais linfáticas podem ser distinguidas das células endoteliais vasculares, e possuem receptores específicos, sugerindo que elas também têm um papel farmacológico específico.

FARMACOLOGIA DO SISTEMA LINFÁTICO

Como o sistema linfático foi comparado ao sistema vascular, drogas vasoativas foram testadas em linfáticos, mas sabemos que os receptores nas células endoteliais linfáticas diferem dos receptores nas células endoteliais vasculares. Alguns agentes vasoativos podem regular a atividade dos linfáticos. Vários agentes, particularmente drogas cardiovasculares, têm sido testados in vitro (linfáticos isolados bovinos) e em animais (ovelhas, ratos). Foi demonstrado que os linfangiões são sensíveis a drogas vasoativas como doadores de óxido nítrico (NO),15,16 prostaglandinas e tromboxano.17 Vasodilatadores como NO tendem a diminuir a força e freqüência do bombeamento linfático. Vasoconstritores, como tromboxano, parecem ter o efeito oposto.

Usando microscopia intravital em linfáticos mesentéricos de ratos, drogas adrenérgicas foram testadas em atividade linfática. Os antagonistas receptores alfa 1 (prazosina) e alfa 2 (yohimbine) não modificam o diâmetro ou a atividade contrátil dos linfáticos, sugerindo que não há tônus adrenérgico nos linfáticos. Norepinefrina e fenilefrina aumentam a frequência das contracções e diminuem o diâmetro. Estas experiências indicam que a função linfática pode ser aumentada através dos receptores alfa-1 mas não dos receptores alfa-2 adrenorreceptores.18

Bradykinin aumenta a frequência, força e duração das contrações dos linfáticos iniciais.19,20 Seu efeito nos vasos linfáticos mesentéricos do rato pode ser visualizado usando microscopia intravital (Figura 4).

Figure 4. Efeito da bradicinina nas contrações linfáticas.

Against the backgrounddrop of the recent interest in lymphatics and the demonstration that the linmphatic system is a system apart and different from the vascular system, with specific lymphatic endothelial cells, Ohhashi21 has reviewed new pharmacological research on lymphatics. Por exemplo, a geração de NO endógeno e radicais de oxigênio reativos (ROR) a partir de células linfáticas endoteliais, e a ativação de canais de potássio sensíveis ao ATP (KATP), demonstraram desempenhar um papel na regulação do transporte linfático. O NO liberado dessas células endoteliais (através da NO sintetase constitutiva) inibe o ritmo e a amplitude da atividade da bomba. O ATP induz dilatação e também inibe a atividade da bomba linfática. A acetilcolina provoca o relaxamento dos vasos linfáticos através da liberação de NO e tem efeitos cronotrópicos e inotrópicos negativos sobre a bomba. A endotelina aumenta a vasomoção linfática envolvendo cálcio.

Por causa do papel dos linfáticos nas metástases tumorais, Ohhashi também menciona substâncias liberadas pelas células tumorais, como NO e derivados, que reduzem a atividade da bomba. Macrófagos exudados presentes nos vasos ou nódulos linfáticos, quando são ativados por lipopolissacarídeos bacterianos, liberam NO e prostaglandinas vasodilatadoras, diminuindo assim a atividade da bomba. O edema é uma das consequências da baixa actividade da bomba.

SISTEMA LINFÁTICO EM DOENÇAS

Danos ao sistema linfático podem causar linfedema. O linfedema primário é uma condição hereditária, que pode aparecer em diferentes partes do corpo e em diferentes idades. Mais comum é o linfedema secundário, que pode ser devido a inflamação, invasão de bactérias ou parasitas, oclusão após cirurgia, ou irradiação de tumores. Esta é a manifestação clínica de um desequilíbrio de forças na parede capilar. O edema é um acúmulo excessivo no espaço intersticial de fluido que não foi reabsorvido pelos capilares ou absorvido pelos linfáticos. Pode ocorrer devido a obstruções, insuficiência linfática, aumento da permeabilidade proteica, inflamação e redução das proteínas plasmáticas. Em humanos, benzopironas (cumarina, oxerutinas e diosmina), flavonóides e extrato de rúscus são usados para tratar edema de alta proteína. Eles reduzem o inchaço e a dor, e melhoram a cura e a oxigenação. As benzopironas aumentam o número de macrófagos, os quais contêm excesso de proteínas, e melhoram o bombeamento através da coleta de linfáticos.22

O sistema linfático tem um papel importante na defesa imunológica.23 Os vasos e nódulos linfáticos transportam anticorpos, linfócitos, mas também bactérias. O sistema linfático desempenha um papel importante em todas as doenças que envolvem um processo inflamatório (artrite reumatóide, lúpus, esclerodermia). Na AIDS, o HIV pode ser propagado através dos vasos linfáticos, que podem ser um alvo de medicamentos antivirais. O sistema linfático também interage com a digestão, ajudando na reabsorção de gordura, e sua disfunção pode levar à desnutrição, ascite e obesidade.

Como visto acima, o sistema linfático é importante em muitas doenças de diferentes órgãos (fígado, coração, rim, estômago, sangue) e diferentes causas (vírus, bactérias, choque hemorrágico, transplante de órgãos, auto-imunidade). Na maioria dos casos, o sinal clínico é edema.

ROLE DO SISTEMA LINFÁTICO EM SPREAD OF CANCER

Os linfáticos desempenham um papel crucial na disseminação de tumores sólidos, particularmente da mama, pulmão, cólon e próstata.5 As células tumorais são transportadas através dos vasos linfáticos para os linfonodos e são então disseminadas para outros nódulos e órgãos. As próprias células tumorais induzem a linfangiogênese através da secreção de substâncias que desencadeiam a proliferação dos vasos linfáticos. O próprio sistema linfático também pode ser o local do câncer, como o linfoma, que é devido à transformação dos linfócitos.

CONCLUSÃO

Nos anos em que o sistema linfático foi negligenciado, novos trabalhos têm mostrado que ele desempenha um papel central ou está implicado na inflamação, câncer, asma, rejeição de transplante e linfedema. Este interesse renovado na pesquisa já levou a avanços na prevenção e tratamento, como um anticorpo anti-VEGFR-3, que inibe a regeneração linfática, e a terapia genética ou genético-produto do linfedema.24