Small Beginnings: Será que são importantes? A Importância da Invasão Linfovascular no Câncer de Mama Precoce

Na era da terapia sob medida, a avaliação do tratamento sistêmico do câncer de mama tem sido cada vez mais dominada pela consideração das características biológicas do tumor e do hospedeiro. Os fatores prognósticos estabelecidos para o câncer de mama – aqueles que determinam a história natural do câncer de mama – incluem o estado nodal axilar, tamanho do tumor, grau histológico, estado do receptor hormonal, expressão HER-2 e presença de invasão linfovascular. Estes fatores frequentemente informam as decisões sobre o uso ou não de terapia sistêmica adjuvante. Em contraste, marcadores preditivos como a expressão do receptor de estrogênio (ER) alfa, receptor de progesterona e proteína HER-2 são ferramentas poderosas para selecionar certos tipos de terapia. Técnicas para examinar uma miríade de fatores genômicos, transcripcionais ou proteômicos simultaneamente, os chamados ‘ômicos, atualmente dominam este campo.

Nesta era molecular, é importante refletir sobre a importância contínua da histopatologia clássica. Uma dessas características é a identificação da invasão linfovascular. Sua importância em prognóstico foi sugerida na conferência de consenso de St Gallen de 2007 ( 1 ) quando foi identificada a invasão linfovascular extensa como um fator de identificação de mulheres com risco moderado em oposição ao baixo risco de recorrência. Estes estudos histológicos clássicos foram amplificados pela análise imunohistoquímica. Por exemplo, estudos imunohistoquímicos de densidade microvascular avaliada por marcadores vasculares como os antígenos CD31 e CD34 geralmente têm demonstrado associação entre extensão da coloração e maior probabilidade de doença metastática subseqüente ( 2 ), intervalo livre de recidivas mais curto e sobrevida global reduzida em pacientes com cânceres mamários nodosos e ER-negativos ( 3 ). A presença de tumor em pequenos espaços linfáticos peritumorais, independentemente da densidade linfovascular, tem demonstrado um papel fundamental na progressão tumoral ( 4 ). A D2-40 ou podoplanina, um novo anticorpo, mancha seletivamente o endotélio dos vasos linfáticos. A utilidade deste anticorpo como marcador específico para a detecção de invasão linfovascular no trabalho patológico de rotina está evoluindo ( 5 , 6 ). Estudos recentes ( 7 , 8 ) demonstraram uma maior sensibilidade para detecção de invasão linfovascular por D2-40 do que pela detecção histológica de rotina ou invasão vascular detectada por CD31. A controvérsia continua a existir em relação ao processo pelo qual as células tumorais ganham acesso via linfáticos pré-existentes ou via linfáticos recém-formados na frente invasiva do tumor; a invasão do canal linfático detectado por D2-40 juntamente com a alta densidade de microvasos CD31 tem sido associada ao desfecho do câncer de mama, como demonstrado em análises univariadas e multivariadas.

Vários estudos têm demonstrado consistentemente que a invasão linfovascular é um fator prognóstico adverso para recidiva e sobrevida em pacientes nodo-negativos em combinação com outros fatores de risco como grau e tamanho do tumor e estado receptor ( 9 ). A necessidade de pesquisa prospectiva para definir seu papel individual tem sido levantada. Neste número da Revista, Ejlertsen et al. ( 10 ) relatam uma análise abrangente do valor prognóstico da invasão linfovascular em tumores de 15 659 mulheres inscritas no registro do Grupo Cooperativo Dinamarquês de Câncer de Mama de 1996 a 2002. O objetivo do estudo foi avaliar se a invasão linfovascular era um único fator prognóstico independente na estratificação de pacientes com câncer de mama precoces como baixo risco versus alto risco de recidiva. A presença de invasão linfovascular foi observada em apenas 15% dos tumores. Foi observada uma diferença estatisticamente significativa no intervalo de 5 anos livre de doenças cancerosas invasivas: 79,5% (intervalo de confiança de 95% = 78,7% a 80,2%) para pacientes sem invasão linfovascular versus 54,5% (IC 95% = 52,4% a 56,6%) para pacientes com invasão linfovascular. Essas diferenças se refletiram nas taxas de sobrevida global de 87,3% (IC 95% = 86,7% a 87,8%) e 66,0% (IC 95% = 64,1% a 67,9%) em pacientes sem e com invasão linfovascular, respectivamente, e persistiram na análise multivariável. Finalmente, o estudo dá o resultado inesperado e algo decepcionante de que a invasão linfovascular foi associada a desfecho adverso em pacientes que estão em alto risco de recorrência por outros fatores prognósticos reconhecidos, mas não naqueles que estão em baixo risco pelos mesmos critérios. Portanto, aparentemente não é útil como meio para subdividir o grupo de baixo risco, o grupo no qual muitos clínicos e pacientes gostariam de receber assistência. Este achado está em desacordo com as recomendações do consenso de St. Gallen de 2007, onde uma invasão linfovascular extensa foi sentida como suficiente para elevar os pacientes de baixo risco para um risco moderado de recidiva.

Os pontos fortes deste estudo são vários. É derivado de um banco de dados de praticamente todas as mulheres diagnosticadas com câncer de mama na Dinamarca durante um período de 7 anos, que foram tratadas de acordo com algoritmos padrão e cujos tumores foram analisados de forma pré-especificada para múltiplos fatores, incluindo a invasão linfovascular. Mostrou a associação esperada entre a invasão linfovascular e outras características de mau prognóstico, como o estado nodal positivo, tamanho do tumor superior a 2 cm, histologia ductal, grau 2 ou 3, negatividade de ER e uso de terapia endócrina adjuvante e/ou quimioterapia ( P < .001 para cada). Esta concordância com outros trabalhos dá credibilidade aos resultados deste estudo. Finalmente, o teste é de “baixa tecnologia” e teoricamente poderia ser realizado em praticamente qualquer laboratório de diagnóstico, embora exija duas coisas – investimento de tempo e disponibilidade de critérios padronizados que são facilmente reproduzidos em todos os laboratórios de patologia.

As limitações do estudo também são reais. Não foi documentada a reprodutibilidade da determinação da invasão linfovascular nem a sua extensão; em vez disso, foi utilizado um corte dicotómico do presente ou ausente. O teste HER-2 não foi realizado e o período de estudo precedeu o uso rotineiro de várias terapias adjuvantes contemporâneas, incluindo inibidores de aromatase, terapia anti-HER-2 e taxanos. Mais importante ainda, mesmo esta grande amostra pode ser muito pequena para nos tornar seguros sobre uma das principais conclusões do estudo: que a invasão linfovascular está associada a um pior resultado em cada subgrupo de pacientes, exceto naqueles com baixo risco de recidiva. Esta última conclusão baseia-se no achado de invasão linfovascular em 54 mulheres de baixo risco das cerca de 15 000 mulheres estudadas. Assim, é possível que este achado possa simplesmente representar o jogo do acaso e não um achado de substância, apesar da significância estatística.

Duas questões-chave para o futuro são determinar os determinantes moleculares que desempenham um papel na invasão linfovascular e as implicações clínicas de suas alterações. Este estudo oferece uma oportunidade inigualável para avaliar o impacto clínico de novos marcadores de invasão linfovascular como CD31 e D2-40 em espécimes bem anotados de uma população muito grande e não selecionada; é concebível que tal coloração possa refinar nossa capacidade de discriminar o prognóstico com mais precisão. Além disso, a utilidade de terapias anti-angiogênicas está sob avaliação no câncer de mama. Um papel para bevacizumab em conjunto com a taxanoterapia tem sido apoiado por dois ensaios em câncer de mama metastático ( 11 , 12 ), e sua utilidade em câncer de mama em estágio inicial de alto risco está sob avaliação. Tem sido sugerido que a quimioterapia de baixa dose semanal ou metronômica pode ter qualidades anti-angiogênicas ( 13 ). Os inibidores de pequenas moléculas com efeitos anti-angiogênicos estão em testes clínicos no câncer de mama. São extremamente necessários marcadores preditivos para estas abordagens. Se os marcadores que estão associados à invasão linfovascular também podem prever o sucesso da terapia antiangiogênica é uma área a ser investigada.