Base sináptica do comportamento Um desafio principal na pesquisa em neurociência é entender como as células do cérebro (neurônios) usam seus contatos especializados (sinapses) para rotear e transformar informações a fim de perceber o mundo ao nosso redor e, por sua vez, conduzir comportamentos. Uma função fascinante do sistema nervoso é a sua capacidade de controlar o tempo. Sensações, pensamentos e ações são eventos dinâmicos que requerem que o cérebro codifique a passagem do tempo. Para muitas tarefas, como tocar música ou esportes, a execução precisa requer a estimativa precisa de intervalos de tempo na faixa de milissegundos a segundos. Mas como os elementos neuronais dentro dos circuitos cerebrais representam o tempo não é compreendido. As conexões sinápticas entre os neurônios mudam sua força dinamicamente durante breves momentos de atividade, e nós colocamos a hipótese de que eles poderiam, portanto, agir como “temporizadores celulares” e, assim, ser um substrato para codificar o tempo dentro das redes neurais para gerar comportamentos precisos. Uma região especializada do cérebro, o cerebelo, aprende detalhes temporais precisos do nosso mundo sensorial interno e externo, para afinar os comportamentos motores e cognitivos. Na verdade, déficits da função cerebelar podem ser responsáveis por respostas sensoriais alteradas na esquizofrenia ou no autismo. Felizmente, a arquitetura do circuito cerebelar é bastante simples e tem apenas um punhado de tipos de neurônios bem definidos. Isso faz com que seja singularmente rastreável estabelecer o papel de cada tipo de neurônio e suas conexões sinápticas na geração de ações precisamente cronometradas.
Hipótese: O laboratório de Synapse and Circuit Dynamics (SCD) tem feito descobertas seminais sobre as várias funções das sinapses no cerebelo (Figura 1), bem como a organização molecular dentro dos terminais nervosos que impulsionam esta diversidade. Posteriormente, desenvolvemos um modelo matemático que faz previsões sobre como a diversidade sináptica é um substrato para os cálculos de circuitos subjacentes ao comportamento animal (Figura 2). A hipótese principal é que mudanças dinâmicas na força sináptica são necessárias para gerar uma representação distribuída do tempo, que pode ser usada como base matemática para aprender formas arbitrárias de neurônios de saída. Essa representação distribuída do tempo permite que o cerebelo execute ações de tempo precisas.
Aplicação: O laboratório SCD implementou um programa de pesquisa em múltiplas escalas que liga a organização macromolecular nas sinapses à função do circuito neural que conduz a comportamentos bem temporizados. Os projetos no laboratório incluem desenvolvimento de microscopia, uso de patch-clamp e imagens dinâmicas de dois fótons em cortes cerebrais agudos, imagens de super-resolução de complexos macromoleculares sinápticos, imagens de 2-fótons de acesso aleatório de alta velocidade de atividade populacional neuronal e gravações de uma unidade usando sondas de Neuropixels de alta densidade em ratos com comportamento desperto. Métodos estatísticos e numéricos são usados para ajustar conjuntos de dados a hipóteses matematicamente formalizadas. 
Figure 1. Diversidade da sinapse MF-GC. Correntes sinápticas médias para cinco tipos de sinapse (grupos) em resposta a estímulos de trem de 100 Hz mostrando amplitudes diversas e plasticidade de curto prazo. 
Figure 2. Simulação de pausas do PC durante o condicionamento das pálpebras. a) Esquema de condicionamento das pálpebras. CS: estímulo condicionado (vermelho). US: estímulo incondicionado (violeta). Depois de experimentar o condicionamento ocular e o US, entregues a uma contingência temporal fixa durante muitas tentativas, o animal aprende a fechar a pálpebra antes do US ser entregue (verde). Um cocho na atividade do PC (azul) precede o fechamento da pálpebra (tempo alvo, linha tracejada cinza). b) Esquema do modelo de taxa de córtex cerebelar. Os MFs são classificados de acordo com os tipos de sinapse de Chabrol et al. 2015. As percentagens indicam a frequência relativa dos grupos de MF. Insets: distribuições da taxa de disparo para diferentes grupos de MF. c) Exemplo de aprendizagem das pálpebras ao longo de 4000 passos de aprendizagem para um atraso de 200 ms. A linha tracejada representa o sinal alvo utilizado no procedimento de aprendizagem supervisionada. Sem transientes de GC induzidos por STP, nenhum canal de PC pode ser aprendido (linha rosa). d) Aprendizagem das pálpebras para diferentes tempos alvo. Cores diferentes indicam respostas do PC após 4000 passos de aprendizagem de simulações distintas e tempos alvo correspondentes (linhas tracejadas).
Posições disponíveis: Posições de pós-doutorado estão disponíveis para o estudo da base sináptica dos cálculos dos circuitos neurais subjacentes aos comportamentos dependentes do cerebelar. Mostramos anteriormente que a diversidade da força sináptica e plasticidade é importante para a codificação temporal dos estímulos multissensoriais. Usando abordagens teóricas (Figura 2), nós agora colocamos a hipótese de que a diversidade sináptica é crítica para a percepção de seqüências temporais de estímulos sensoriais e aprendizagem temporal. Vamos atacar este problema usando três estratégias: 1) os mecanismos sinápticos e neuronais serão explorados usando abordagens de imagem e eletrofisiologia em cortes agudos do cérebro, 2) modelagem computacional e análise estatística, e 3) usando gravações de pixels neurais de alta densidade e acesso aleatório de alta velocidade in vivo de 2-fotões de imagens in vivo de repórteres de atividade recentemente desenvolvidos (Ca2+ e neurotransmissor), ferramentas ideais para o registro do pico de alta frequência e atividade sináptica dos neurônios cerebelares. A simplicidade da conectividade cortical cerebelar se presta ao registro de cada um dos cinco neurônios principais, a fim de testar diretamente as previsões do modelo de rede dos cálculos que o circuito pode realizar. Estamos aceitando candidatos para cada abordagem (in situ, in vivo e computacional). Assim, os candidatos devem ter experiência prévia em eletrofisiologia, imagens ou gravações in vivo em animais com comportamento desperto, e um bom domínio da análise de sinais. O laboratório é multidisciplinar com neurofisiologistas in situ e in vivo, físicos (ótica) e neurocientistas teóricos trabalhando em um ambiente altamente colaborativo. Se estiver interessado, por favor envie um CV e uma carta de motivação para [email protected].