Abstract
Toxoplasma gondii é um parasita intracelular obrigatório que infecta cronicamente mais de um terço da população mundial. A chave para a prevalência de parasitas é a sua capacidade de formar cistos bradizoite crónicos e não imunogénicos, que tipicamente se formam no cérebro e células musculares de mamíferos infectados, incluindo humanos. Enquanto a infecção clínica aguda tipicamente envolve danos neurológicos e/ou oculares, a infecção crônica tem sido mais recentemente ligada a mudanças comportamentais. O estabelecimento e manutenção da infecção crônica envolve um equilíbrio entre a imunidade do hospedeiro e a evasão do parasita da resposta imunológica. Aqui, delineamos a conhecida interação celular entre Toxoplasma gondii e células do sistema nervoso central e revisamos os efeitos relatados do Toxoplasma gondii no comportamento e na doença neurológica. Finalmente, revisamos novas tecnologias que nos permitirão compreender melhor as interações hospedeiro-patógeno.
1. Introdução
Toxoplasma gondii pertence ao filo Apicomplexa, que consiste de parasitas intracelulares com uma estrutura celular caracteristicamente polarizada e um arranjo citoesquelético e organelar complexo na sua extremidade apical . Isto obriga o parasita intracelular a infectar e replicar-se dentro de praticamente qualquer célula nucleada de mamíferos ou aves. Acredita-se que o principal método de transmissão de T. gondii para humanos é o consumo de carne crua ou rara . Além disso, a transmissão vertical de T. gondii também é possível, ocorrendo quando uma fêmea recebe uma infecção primária durante a gravidez que pode levar à morbidade fetal, como a hidrocefalia. Na verdade, a infecção por T. gondii é uma causa primária de malformações fetais nos Estados Unidos. Até 80% de uma população pode ser infectada, dependendo dos hábitos alimentares e da exposição a felinos, que servem como hospedeiros definitivos e oocistos ambientalmente robustos nas fezes. Os oocistos podem ser estáveis no ambiente por até um ano, podem contaminar os alimentos ou as reservas de água e infectar outros vertebrados de sangue quente. Um estudo recente sugeriu que as infecções adquiridas por oocistos são a forma de infecção mais grave clinicamente, que pode ocorrer não apenas através da exposição direta das fezes dos gatos, mas também através da contaminação da água potável municipal .
Duas fases intracelulares críticas na patogênese e transmissão de Toxoplasma gondii são a fase de replicação rápida do taquhyzoite e a fase de bradyzoite de crescimento mais lento, formando cistos. Inicialmente, as infecções latentes em humanos foram assumidas como sendo largamente assintomáticas. No entanto, durante a crise inicial da SIDA, o Toxoplasma tornou-se conhecido como um grande patogénico oportunista. À medida que a resposta imunológica adaptativa do hospedeiro enfraquece, os quistos do tecido parasitário rompem-se e libertam bradizoítas através de um mecanismo desconhecido. Estas infecções recrudescentes permitem a conversão do parasita para o estágio de taquicardia de rápida divisão e produzem morbidade significativa, incluindo a encefalite do Toxoplasma .
até recentemente, as infecções crônicas de T. gondii eram consideradas em grande parte inócuas no paciente que, de outra forma, seria saudável, apesar das mudanças neurológicas observadas. No entanto, estudos mais recentes com animais modelo sugeriram que as mudanças comportamentais se manifestam após a infecção. Além disso, associações recentes têm sido feitas entre infecção parasitária e distúrbios neurológicos, tais como esquizofrenia . Portanto, é fundamental que a relação entre o hospedeiro e o parasita, e entre infecção e doença, seja sujeita a mais análises. Central a estas questões é o envolvimento da resposta imunológica do hospedeiro, que só agora começa a ser delineada e compreendida.
2. Infecção aguda e disseminação
A causa mais frequente de infecção primária é a ingestão de cistos de tecido Toxoplasma gondii. Sobrevivendo aos processos gástricos, os excistos do parasita atravessam para o epitélio intestinal e continuam a propagação. Devido à localização intracelular vantajosa, o parasita é amplamente protegido de fatores antimicrobianos solúveis, humorais ou celulares, embora o grau de sucesso possa ser dependente do genótipo do parasita. No entanto, uma resposta imunológica TH1 é desencadeada durante esta fase aguda, como recentemente revisto em . O parasita desenvolveu adaptações que lhe permitem manipular o sistema imunológico inato, levando frequentemente à proliferação contínua no tecido intestinal, apesar do influxo de linfócitos e células do sistema imunológico inato. Paradoxalmente, acredita-se que estas células, particularmente as células dendríticas e os macrófagos, estão infectados intracelularmente e concedem ao parasita a capacidade de se espalhar hematogenicamente através de uma abordagem “cavalo de Tróia” .
Após em circulação, os parasitas são capazes de migrar dentro das células infectadas e permanecer no estado de taquhyzoite antes da activação da resposta imunitária adaptativa . Posteriormente, os parasitas ficam de alguma forma confinados ao tecido muscular e cerebral . Em um processo mal compreendido, acredita-se que os parasitas atravessam as células endoteliais que compõem a barreira hemato-cerebral. Um estudo recente de Lachenmaier et. al sugere que células endoteliais murinas do cérebro infectadas promovem a migração de leucócitos infectados através da barreira hemato-encefálica. Se outros mecanismos, como a penetração da barreira extracelular do parasita, são usados para obter acesso ao SNC ainda é desconhecido.
3. Bradyzoite Formação
O estágio crônico e robusto do bradyzoite é crítico para a transmissão do parasita via carnivorismo e provavelmente é responsável pela ubiqüidade do parasita. Os quistos teciduais são compostos por células hospedeiras que podem conter 100 ou mais parasitas individuais rodeados por uma parede cística produzida durante a diferenciação. Pensa-se que a transição para a fase crónica é induzida por factores de stress exógenos para o parasita, hospedeiro, ou ambos, ou pode ocorrer espontaneamente, dependendo do tipo de célula infectada. De acordo com Blader e Saeij, neurônios e células musculares são terminantemente diferenciados e retirados do ciclo celular. Eles têm sugerido um modelo no qual o crescimento do taquhyzoite é favorecido dentro das células em crescimento, mas quando os taquhyzoitos não conseguem manipular o ciclo celular do hospedeiro, o desenvolvimento do bradyzoite inicia-se .
O método mais eficaz fisiologicamente da indução in vitro do estágio bradyzoite é aumentar o pH dos meios de cultura para 8,0-8,2, embora existam variações deste método . A exposição do Toxoplasma gondii a um meio alcalino antes da invasão celular do hospedeiro aumenta a diferenciação da bradizoite . Alternativamente, o choque térmico (43°C) das células hospedeiras durante 2 horas antes da invasão seguida de invasão parasitária durante 2 horas a 37°C e o choque térmico adicional das células infectadas durante 12-48 horas após a infecção é um método de indução menos duro para as células hospedeiras . Métodos de indução química, tais como o uso de arsenito de sódio, nitroprussiato de sódio ou uma pirâmide trissubstituída (Composto 1), também são eficazes . A privação de nutrientes, tais como o aminoácido arginina, retarda o crescimento e melhora a diferenciação . A inibição simultânea da pirimidina de nova biossíntese e das vias de recuperação (via baixo CO2) também induz o crescimento lento e a diferenciação aos bradicozóides . A alteração da expressão gênica das células hospedeiras tem mostrado uma lenta replicação dos taquicozitos, o que pode induzir a expressão gênica específica dos bradizoítas . Assim, a aplicação de estresse exógeno ao parasita parece desencadear consistentemente a formação do estado bradizoítico in vitro.
A importância clínica do estágio bradizoítico, e a capacidade de gerar este estágio in vitro, tem sido o foco de vários estudos . A membrana da parede do cisto T. gondii, em grande parte constituída por glicoproteínas, é considerada crítica para manter as necessidades estruturais e nutricionais do parasita enquanto mitiga a detecção do sistema imunológico do hospedeiro . Mudanças adicionais observáveis ocorrem em organelas subcelulares, incluindo uma diminuição em grânulos densos, e um aumento em micronemas e grandes grânulos de amilopectina. O parasita regula a divisão celular e entra em um estado quiescente de G0 , e a tradução geral das proteínas diminui consideravelmente devido à fosforilação eIF2 do parasita . Curiosamente, a eliminação de um inibidor de protease abundante no parasita levou ao aumento da formação de bradizoite in vitro . Perfis transcritas de experimentos de alta resolução de taquicozitos em tempo de diferenciação estão disponíveis no eupathdb.org . Estes estudos incluem medições de transcrição de parasitas de múltiplas estirpes sujeitas a uma variedade de condições de indução, incluindo fome de CO2, nitroprussiato de sódio, meios alcalinos, ou tratamento Composto 1. Os resultados desses estudos não só confirmam a upregulação de marcadores bradyzoite conhecidos, mas também revelam um novo conjunto de transcrições precoces upreguladas (Davis PH, manuscrito em preparação).
De acordo com Sullivan et al, a forma de cisto bradizoite contribui fortemente para o sucesso do Toxoplasma da seguinte forma: (1) o cisto sobrevive a processos gastrointestinais, permitindo a invasão do intestino delgado; (2) o cisto é resistente à resposta imunológica do hospedeiro (e aos tratamentos medicamentosos atuais); (3) os parasitas persistem sem perturbar as células hospedeiras durante toda a vida do hospedeiro; (4) os bradizoítos nos cistos teciduais são infecciosos, emprestando à transmissão carnívora.
4. Resposta Imune à Infecção do SNC
Aumento que entra nos tecidos do sistema nervoso central, o parasita estabelece um equilíbrio delicado de baixa atividade metabólica e proliferativa, enquanto evita a ativação robusta do sistema imunológico do hospedeiro. Entretanto, é vantajoso para o hospedeiro equilibrar a replicação prolífera do patógeno com o potencial para imunopatologia intensa. Enquanto a maioria das infecções subclínicas do Toxoplasma demonstra este equilíbrio, é de notar que a interacção entre vários genótipos do hospedeiro e do parasita permite uma variação considerável na resposta imunológica observada e no curso da infecção . Devido às dificuldades no estudo das infecções do SNC humano, a maioria das informações relatadas sobre a resposta imunológica na infecção do SNC por T. gondii tem origem em modelos murinos. Em reconhecimento das diferenças imunológicas conhecidas entre ratos e humanos, as comparações entre espécies de moléculas effector podem ser difíceis. No entanto, estes modelos têm permitido uma compreensão substancial da imunoregulação celular da infecção por Toxoplasma . Vários estudos sobre os efeitos da infecção por Toxoplasma nas células do SNC foram compilados na Tabela 1.
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Entrada no SNC, os parasitas taquiglotas parecem infectar as astrocitos, neurónios e células microgliais, possivelmente com diferentes afinidades. A infiltração do parasita é seguida pelo influxo de células T CD4+ e CD8+ em um processo ainda não totalmente compreendido, mas que é crítico para o controle da infecção do SNC pelo T. gondii, e que pode ser ativado via vias estimulatórias CD28 ou ICOS. Infecção e subsequente infiltração linfocitária é relatada para causar modificações estruturais nos tecidos do SNC, com base em observações de imagem de dois fótons . Os componentes celulares da resposta inata, tais como macrófagos e células NK, também são capazes de entrar no SNC durante a infecção, mas o seu papel é menos claro. Uma característica principal das células T ativadas influxadas é a produção de IFN-gamma, demonstrada como essencial para a prevenção da reativação de parasitas de forma mediada por células imunes. Em menor grau, células microgliais e outras células também geram IFN-gama, bem como várias outras citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias após a infecção . O trabalho in vitro sugere que as astrocitos e as células microgliais são capazes de inibir a replicação de parasitas após a ativação, possivelmente explicando porque os neurônios são o tipo celular cronicamente infectado dominante. Além disso, o processo de eliminação de parasitas parece depender da autofagia da célula hospedeira. Entretanto, um relatório recente sugere que as células microgliais podem funcionar como um “cavalo de Tróia” na disseminação da infecção parasitária recrudescente .
Durante e após a infecção aguda do SNC por T. gondii, o hospedeiro deve manter um equilíbrio no controle da proliferação parasitária, enquanto evita danos induzidos pela imunidade. O efeito inibitório da IL-10 é necessário para prevenir a imunopatologia durante a infecção primária, mas não é necessário para prevenir a hiperatividade imunológica durante o desafio secundário ao T. gondii, nem é necessário para gerar uma resposta de memória . A IL-27 também tem sido descrita como imunossupressora no contexto da toxoplasmose e pode induzir a produção de IL-10 . Acredita-se também que a patologia imunológica seja controlada localmente pelo TIMP-1 induzível, um inibidor das metaloproteinases matriciais (MMPs) produzidas por astrocitos e outras células microgliais . Na infecção do SNC pelo parasita, as células T que migram para o SNC têm mostrado aumento da expressão de MMP-8 e MMP-10, proteínas envolvidas na remodelação de tecidos, migração celular e inflamação. A ausência do inibidor da MMP TIMP-1 reduziu a carga do parasita aproximadamente quatro vezes, mas é previsto que dano adicional ao SNC ocorreria na presença de atividade não temperada da MMP .
Após uma infecção crônica ser estabelecida, o parasita é predominantemente encontrado na fase bradizoite dentro do SNC. Com base em estudos microscópicos, os cistos foram localizados em todo o cérebro, mas concentrados no córtex cerebral, hipocampo, gânglios basais e amígdala. A dominância do estágio cisto pode ser devida a pelo menos dois fenômenos: primeiro, a resposta imune aguda pode limpar com sucesso as células infectadas pelo estágio taquidiano, deixando apenas as células contendo bradizoite para permanecerem viáveis. Segundo, a upregulação interferon-gama associada com a resposta aguda pode manter a diferenciação parasitária . Estudos recentes mostraram que, ao contrário dos parasitas extracelulares, as células portadoras de cisto não são visíveis para as células CD8+ T, sugerindo que tais estruturas intracelulares de cisto são um meio eficaz de evasão imunológica . Alternativamente, estes dados podem ser explicados pela classe MHC I relativamente baixa exibida pelos neurônios. Além disso, o comportamento das células T mostrou-se dependente da disponibilidade de antígenos no SNC .
Notem, várias alterações na resposta imune do hospedeiro foram mostradas para permitir a doença recrudescente, marcada pela conversão do parasita de volta aos taquicozitos e, finalmente, à encefalite toxoplásmica . A relevância clínica desta descoberta tornou-se evidente durante o início da epidemia de SIDA. No entanto, na maioria das condições imunocompetentes, as infecções parasitárias permanecerão num estado subclínico crónico (além de possíveis modificações comportamentais, discutidas abaixo) durante o tempo de vida do hospedeiro. Se os cistos bradyzoite se abrem regularmente (ou aleatoriamente) em hospedeiros imunocompetentes e reinventam rapidamente as células vizinhas é uma questão insegura. É possível que a liberação infrequente de cistos seja recebida com uma resposta de memória robusta que elimina alguns ou todos os parasitas extracelulares antes da reinvasão. Ou os cistos bradyzoite podem ser simplesmente capazes de durar mais do que o hospedeiro. Provavelmente, alguma combinação desses eventos contribui para o equilíbrio duradouro demonstrado pela interação do hospedeiro com o parasita, tornando-o assim uma das infecções parasitárias mais prevalentes globalmente.
5. Explorando os efeitos do Toxoplasma gondii sobre o comportamento
Certos parasitas têm sido conhecidos por alterarem seletivamente o comportamento do hospedeiro para melhorar sua transmissão. Embora a infecção latente com Toxoplasma gondii esteja entre as infecções humanas mais prevalentes, tem sido assumida como sendo na sua maioria assintomática, apesar do trabalho precoce mostrar efeitos deletérios da memória em modelos murinos. Mais recentemente, descobriu-se que o parasita tem a capacidade de modificar o comportamento do hospedeiro. Ratos infectados demonstraram ter menos medo dos gatos (o hospedeiro definitivo do parasita) em comparação com os controles não infectados, conferindo assim uma vantagem sexual ao parasita. Isto levou os pesquisadores a especular se o parasita pode ter efeitos similares em humanos . Não se sabe se essas mudanças comportamentais no hospedeiro são devidas apenas ao parasita, ou se são devidas ao resultado da resposta imunológica do hospedeiro contra o parasita. Alternativamente, tais efeitos podem ser efeitos colaterais da doença do hospedeiro ou mesmo um subproduto fortuito, como induzir o hospedeiro a assumir maiores riscos para satisfazer maiores demandas de energia . Por exemplo, os ratos infectados são mais ativos que os não infectados. Intrigantemente, os ratos infectados são menos neofóbicos (medo de novidade) para cada novo estímulo apresentado, em comparação com os ratos não-infectados . Enquanto alguns ratos infectados mostraram uma forte aversão a áreas com odor de gato, uma proporção de ratos infectados mostrou uma atração potencialmente sexual por áreas tratadas com gatos .
A hipótese de manipulação comportamental postula que um parasita manipulará especificamente os comportamentos do hospedeiro essenciais para aumentar seu próprio sucesso . Entretanto, os circuitos neurais envolvidos no medo aprendido, ansiedade e medo inato se sobrepõem em grande parte, sugerindo que o parasita pode perturbar todos esses comportamentos inespecíficos. Um grupo relatou que a densidade de cistos na amígdala medial e basolateral é quase o dobro da de outras estruturas, como hipocampo, bulbos olfativos e córtex pré-frontal. A amígdala desempenha um papel primário no processamento da memória e das reacções emocionais, tais como o medo. Esta pode ser a razão pela qual os ratos infectados mostram uma atração do tipo não-selvagem para o odor felino e/ou têm medo modificado, ou respostas de excitação sexual. Assim, neste contexto, a hipótese de manipulação comportamental suportaria a capacidade do parasita de amenizar o medo inato do felino, e possivelmente substituí-lo por uma novidade ou atração felina, enquanto parece deixar outros domínios inalterados . Até à data, no entanto, não existe um mecanismo conhecido que coordene as regiões infectadas com alterações no comportamento.
Na medida em que estas podem ser medidas, as funções cognitivas não relacionadas com a memória, a ansiedade e o comportamento social em ratos infectados mantêm-se inalterados quando comparados com os controlos; no entanto, experimentam uma patologia cerebral profunda e generalizada, coordenação motora e défices sensoriais . Essas mudanças podem ser devidas, em parte, à proteólise hiperativa do MMP, e/ou à criação de novas estruturas cerebrais, como discutido acima. Tem sido proposto que a modificação do SNC após a infecção por T. gondii também pode afetar comportamentalmente os hospedeiros humanos. Foram publicadas correlações entre infecções latentes por Toxoplasma e mudanças comportamentais humanas, tais como: reações mais lentas, menor consciência de regras, diminuição da novidade em busca de comportamento e maior ciúme nos homens, e promiscuidade e maior consciência nas mulheres, conforme revisto em . Toxoplasma gondii pode aumentar os níveis de dopamina em roedores; isto pode ser devido à liberação inflamatória de dopamina pelo aumento de citocinas, como a interleucina-2, ou potencialmente pela produção direta de parasitas. Muitos dos sintomas neurocomportamentais que são postulados como sendo devidos à toxoplasmose correlacionam-se à função geral da dopamina no cérebro humano.
6. Toxoplasma-Associated Psychiatric Sequelae
O desequilíbrio de dopamina entre as regiões mesolímbicas e mesocóricas do cérebro é suspeito de ter um papel no desenvolvimento da esquizofrenia. Isso pode permitir uma relação entre esquizofrenia e toxoplasmose. A esquizofrenia é uma das síndromes psiquiátricas mais prevalentes e graves. Com o início frequentemente na vida adulta jovem, a esquizofrenia é caracterizada pelo comprometimento no processamento do pensamento, percepção, cognição, humor e comportamento psicomotor. Há um interesse crescente no papel dos parasitas na causa dos distúrbios psiquiátricos, além das mudanças de personalidade, e do comportamento de risco. É de notar que as drogas que têm propriedades antipsicóticas e estabilizadoras do humor (que são usadas no tratamento da esquizofrenia e outros distúrbios psiquiátricos) podem ser aumentadas através do seu impacto inibitório sobre T. gondii em indivíduos infectados . Um exemplo disso é o haloperidol antipsicótico e o ácido valpróico estabilizador do humor, que inibem mais efetivamente o crescimento do Toxoplasma in vitro, embora não in vivo .
Até o momento, nenhuma ligação causal foi demonstrada, mas os dados correlativos são abundantes. Por exemplo, 185 automobilistas não-inebriados na Turquia envolvidos em um acidente veicular dentro de uma janela de 6 meses foram avaliados para toxoplasmose. A coorte de motoristas envolvidos em acidentes foi substancialmente mais provável de ter infecção por T. gondii em comparação com o grupo controle (não acidental): 33% versus 8,6% soropositivos, respectivamente . Vários estudos avaliaram a soropositividade para Toxoplasma gondii em indivíduos com esquizofrenia e outras formas de distúrbios psiquiátricos graves, com resultados correlativos inconsistentes . Além disso, a encefalite Toxoplasma gondii pode se manifestar com sintomas semelhantes aos da esquizofrenia e outras desordens psiquiátricas . Tem havido um grande número de casos com sintomas que incluem delírios, transtorno do pensamento e alucinações auditivas em pacientes com AIDS e encefalite toxoplásmica . Os homens tinham “forças superego mais baixas (consciência de regra) e maior vigilância”, além de serem “mais expeditos, desconfiados e invejosos”. Esses fatores estão associados ao abuso de substâncias, ansiedade e distúrbios de personalidade. As mulheres mostraram um comportamento quase oposto: com maior força do superego e fatores que sugeriam calor, consciência e aderência moral. Mas tanto homens quanto mulheres tiveram mais apreensão em comparação com controles não-infectados. Segundo Flegr, as diferenças no nível de testosterona podem ser outra razão para estas diferenças observadas. Indivíduos com alta testosterona podem ser mais suscetíveis à infecção por Toxoplasma através de uma resposta imunológica menos robusta, ou mudanças de comportamento observadas podem ser o resultado da indução do parasita na disponibilidade de testosterona, a fim de prejudicar ainda mais a imunidade celular do hospedeiro. Em um pequeno estudo, foi constatado que homens soropositivos tinham concentrações mais altas de testosterona do que homens não infectados; no entanto, desconhece-se se a alta testosterona predispõe os indivíduos à infecção comportamental ou biologicamente, ou se o parasita indiretamente conduz os níveis de testosterona. Em um estudo de triagem em andamento baseado em células de alto rendimento, a superexpressão da 17α-hidroxilase em células humanas aumentou substancialmente a taxa de crescimento in vitro do Toxoplasma, enquanto a inibição desta transcrição via siRNA diminuiu o crescimento intracelular (Davis PH, manuscrito em preparação). 17α-hydroxylase é uma enzima metabólica chave responsável pela conversão de moléculas semelhantes ao colesterol em precursores andrógenos, como a testosterona. Esta descoberta sugere que os esteróis semelhantes à testosterona podem beneficiar diretamente o crescimento do parasita.
7. Direções Futuras
Devido à possibilidade crescente de que a infecção por T. gondii possa alterar o comportamento do hospedeiro, pode haver um novo impulso para agentes antiparasitários, uma vez que Toxoplasma gondii crônico é intratável. O desenvolvimento de agentes pode ser difícil, no entanto, devido à necessidade de drogas para penetrar na barreira hemato-encefálica, bem como na parede do quisto parasita. Além disso, mesmo que os parasitas possam ser removidos dos neurônios sem criar destruição adicional do tecido, a patologia tecidual preexistente pode impedir a resolução de possíveis seqüelas relacionadas ao comportamento. Recentemente, um estudo identificou vários compostos capazes de inibir os taquicozitos de T. gondii in vitro, além do P. falciparum , e alguns desses compostos estão sendo investigados por suas propriedades antibradizoite (Davis PH, manuscrito em preparação).
Além disso, o crescente entendimento dos complexos processos imunorregulatórios em torno da infecção parasitária pode ajudar no possível desenvolvimento de vacinas. Entretanto, a Tabela 1 indica a escassez de informações sobre a interação entre o sistema imunológico e o estágio de bradizoite, o que pode ser um caminho valioso para exploração futura. O trabalho futuro também pode ser direcionado para delinear o processo de penetração do parasita através da barreira hemato-encefálica, bem como uma compreensão mais profunda dos eventos moleculares no controle da infecção por células T. Assim como as contribuições da microscopia eletrônica iluminaram nossa compreensão dos organismos apicomplexos, também as imagens avançadas, como a bioluminescência e as imagens de dois fótons, prometem fornecer maiores detalhes e informações em tempo real sobre o funcionamento deste parasita e suas interações com o hospedeiro. Além disso, o papel preciso dos antígenos e das células imunes do hospedeiro promete ser robusteiramente detalhado com ferramentas moleculares baseadas em tetrâmeros. Finalmente, a modificação do hospedeiro, de forma que o siRNA e a superexpressão dos genes do hospedeiro podem iluminar fatores celulares críticos necessários para o ciclo de vida do parasita . O rastreamento baseado em células de alta produtividade promete acelerar consideravelmente este entendimento.
Avalores
Os autores agradecem àqueles cujo trabalho foi citado e pedem desculpas por estudos omitidos acidentalmente. O apoio financeiro é do NIH NCRR P20 RR16469, NIAID 5F32 AI077268, NIGMS 8P20 GM103427, e da Universidade de Nebraska em Omaha.