Ácidos gordos e Intervenção dietética
O óleo de Lorenzo (LO) é uma mistura 4:1 de trioleato de glicerilo (GTO) e trierucato de glicerilo em que a glicerina é esterificada com ácido oleico (18:1 n-9) e ácido erúcico (22:1), respectivamente. 22:1 está presente em grandes quantidades nos óleos de sementes de Cruciferae, tais como colza, mostarda, etc. O uso de LO na terapia X-ALD é baseado na observação de que LO baixa os níveis saturados de VLCFA no plasma e fibroblastos de pacientes.
No passado, a ingestão restrita de VLCFA saturado na dieta falhou em reduzir os níveis saturados de VLCFA em pacientes X-ALD (Brown et al., 1982) enquanto que a suplementação com GTO reduziu os níveis plasmáticos de VLCFA saturado ao reduzir sua síntese (Rizzo et al., 1986, 1987). O trierucato de glicerilo foi adicionado ao GTO por Augusto e Michaela Odone, os pais de Lorenzo Odone (de quem deriva o nome LO), um paciente afetado pelo X-ALD. LO é mais eficaz que GTO sozinho na diminuição dos níveis plasmáticos de VLCFA saturado em pacientes com X-ALD. FA saturados são alongados pela mesma enzima e parece que 22:1 reduz o VLCFA saturado por feedback negativo, uma inibição competitiva (Bourre et al., 1976).
O uso de 22:1 foi inicialmente controverso devido a possíveis efeitos colaterais cardíacos. Óleos com alto teor de ácido erúcico produzem lipidose cardíaca em roedores, mas não em primatas, e efeitos cardíacos negativos não são encontrados em humanos após o tratamento com LO. O único efeito colateral é um número moderadamente reduzido de plaquetas em 30-40% dos pacientes e, portanto, é necessário monitorar a contagem de plaquetas.
Estudos transversais confirmaram que a LO diminui a concentração saturada de VLCFA no plasma de pacientes X-ALD e a redução está negativamente correlacionada com a concentração plasmática de 22:1 (Moser et al., 2005). A LO é geralmente administrada como 20% das calorias totais; se a quantidade exceder 30-35% das calorias totais, seu efeito é reduzido ou anulado.
LO também tem um efeito sobre os níveis plasmáticos de outros FA. Após a administração reduz a PUFA de cadeia muito longa, em particular o DHA, e isto pode ser neutralizado pela suplementação de DHA dos pacientes (Moser et al., 1999). Em contraste, LO aumenta a MUFA de cadeia muito longa como 24:1, 26:1, 28:1, 30:1, e 32:1. Os efeitos deste aumento não foram bem estudados, mas como a administração de LO normaliza a viscosidade das hemácias, não leva a uma distorção da estrutura da membrana celular, como faz 26:0.
As observações anteriores sobre os níveis de LO e FA foram feitas no plasma de pacientes X-ALD e apenas informações limitadas estão disponíveis sobre a terapia com LO e os níveis de FA no tecido cerebral. Alguns estudos post-mortem demonstraram que 22:1 acumulados em diferentes tecidos (fígado, tecido adiposo) após o tratamento de pacientes X-ALD, enquanto seus níveis cerebrais eram similares em pacientes tratados e não tratados, levando à hipótese de que 22:1 não atravessa a barreira hematoencefálica (Poulos et al., 1994, Rasmussen et al., 1994). Entretanto, usando 14C 22:1 em comparação com 14C AA, Golovko e Murphy (2006) demonstraram que 22:1 é capaz de atravessar a barreira hematoencefálica, embora mais lentamente que AA, e é rapidamente metabolizado no cérebro, principalmente via β-oxidação. Uma demonstração indireta disto é a normalização dos níveis cerebrais 26:0 após o tratamento com LO, observada nos dois estudos post-mortem citados.
Considerando o efeito da LO nos sintomas clínicos e curso da leucodistrofia, dois estudos diferentes mostraram um benefício: um efeito preventivo em meninos assintomáticos com RM cerebral normal e um retardamento da progressão da doença em pacientes “puros” com AMN. No primeiro estudo, houve uma correlação negativa significativa entre a redução do VLCFA saturado e o desenvolvimento de RM e anormalidades neurológicas; a redução de 26:0 níveis levou a uma diminuição do risco de desenvolvimento da forma cerebral infantil, com retenção das funções cognitivas normais e crescimento físico. No segundo estudo, a administração de LO a pacientes com AMN normalizou os níveis saturados de VLCFA, sem progressão da doença ou com uma taxa de progressão mais lenta. Cappa et al. (2012) publicaram dados preliminares sobre cinco pacientes X-ALD do sexo feminino tratadas com LO+CLA durante 2 meses. O ALC é incorporado no tecido cerebral (Fa et al., 2005, Hunt et al., 2010) e após o tratamento seu nível é aumentado no líquido cefalorraquidiano (LCR). A sinergia com a LO poderia ser explicada da seguinte forma: como outros FA (PUFA), o ALC é um ligante de PPARα e foi demonstrado que ele aumenta o ACOX (Reddy and Hashimoto, 2001, Belury et al., 1997), aumentando assim a oxidação peroxisomal β. O ACOX também deve aumentar o catabolismo das moléculas pró-inflamatórias. Após a administração de LO+CLA, os níveis de IL-6 diminuíram em três dos cinco pacientes, permanecendo inalterados nos outros dois. Os achados neurofisiológicos após o tratamento são uma melhora dos potenciais evocados somatossensoriais (SEPs), um sinal de melhora neurológica.
Como relatado anteriormente, LO diminui os níveis plasmáticos de DHA e isto pode ser neutralizado pela suplementação de DHA dos pacientes. Em um relato de caso um paciente do sexo masculino com o fenótipo típico AMN foi tratado com LO por 7 meses e depois com DHA por 8 meses. A suplementação com DHA (600 mg/dia) consistiu numa mistura de triglicéridos (FA de cadeia média), óleo de peixe (40% DHA e 5% EPA) e vitamina E como antioxidante. Após a suplementação, os níveis de DHA e também de EPA aumentaram no plasma e nas hemácias, levando possivelmente a um efeito anti-inflamatório. Embora não tenha sido encontrada nenhuma melhoria neurológica, não houve progressão da desmielinização, sugerindo que o DHA pode prevenir a progressão da doença (Terre’Blanche et al., 2011).
Tratamento apenas com DHA tem sido usado em outras doenças peroxisomais generalizadas, como a síndrome de Zellweger, na qual é relatada uma deficiência real de DHA (ao contrário do X-ALD), com efeitos clínicos diferentes (Petroni et al., 1998, Martinez et al., 2000, Paker et al., 2010).
LO também tem sido associado com estratégias imunomoduladoras, ou seja, tratamento com interferon β ou imunoglobulina. Infelizmente, em ambos os casos, os pacientes mostraram uma progressão dos sintomas neurológicos e de ressonância magnética (Eichler e Van Haren, 2007).