A administração de medicamentos por via intranasal não é um conceito único para o sistema de saúde. Os medicamentos administrados por tais meios incluem pastilhas transmucosas de fentanil, nitroglicerina sublingual e DDAVP intranasal, e têm existido com grande sucesso clínico por muitos anos. A administração intranasal (IN) de medicamentos é uma área relativamente nova de interesse no campo da administração de medicamentos transmucosos, mas está a ganhar popularidade no mundo dos cuidados de saúde por várias razões. Por um lado, a cavidade nasal possui uma densa rede vascular que proporciona uma via direta para a corrente sanguínea para medicamentos que atravessam facilmente as membranas mucosas. Essa via direta evita a destruição gastrointestinal e o metabolismo hepático de primeira passagem desses medicamentos, aumentando efetivamente sua biodisponibilidade e custo-benefício, ao mesmo tempo em que diminui o tempo de início. A proximidade do nariz ao cérebro também leva a um equilíbrio mais rápido entre o sangue e o líquido cefalorraquidiano e, portanto, a um início mais rápido do que com as vias convencionais. Finalmente, as taxas de absorção e o tempo de pico das concentrações plasmáticas são comparáveis à administração IV, e são geralmente superiores às vias subcutâneas ou intramusculares.
O uso de medicamentos IN também é de particular interesse para os campos da medicina pré-hospitalar e de emergência. Além das razões acima mencionadas, a administração de medicamentos IN é uma técnica superior porque não requer técnica estéril ou equipamentos invasivos, como cateteres intravenosos. Não coloca o profissional em risco de contaminação por picada de agulha, particularmente em ambientes como ambulância em movimento ou em uma baía caótica de trauma. Está imediata e prontamente disponível para todos os pacientes, independentemente de serem alterados ou combativos. Alternativamente, há algumas desvantagens na administração de medicamentos IN, sobre as quais o médico deve estar ciente. Para um deles, há um número limitado de medicamentos que foram estudados usando a via IN. Muitos medicamentos não são adequadamente concentrados para alcançar o efeito desejado intranasal. Além disso, o efeito clínico de um medicamento IN é altamente dependente da condição da mucosa nasal de um paciente.
O restante deste capítulo abordará ainda o campo de rápido crescimento da administração de medicamentos IN, particularmente com respeito à anatomia e fisiologia, farmacocinética, métodos de administração de medicamentos IN, e medicamentos específicos utilizados através deste método.
Considerações Anatômicas e Fisiológicas
Para entender porque a administração de medicamentos IN é um método tão eficaz de administração de medicamentos, é importante apreciar a estrutura e função do próprio nariz. O nariz é mais conhecido pela sua função primária: olfato. No entanto, também está envolvido na filtração, aquecimento e umidificação do ar inalado. O ar entra através das narinas, ou narinas, e passa através de cavidades enroladas conhecidas como turbinados. As turbinas criam – como o nome implicaria – fluxo turbulento para ser distribuído à mucosa respiratória nasal úmida que se encontra além. A área total da superfície desta mucosa é superior a 180 centímetros quadrados, dos quais mais de 90% são considerados como mucosas ricamente vascularizadas envolvidas na passagem de fluidos entre a mucosa e o epitélio subjacente. A vascularização desta região é extremamente densa; há mais vasos sanguíneos por grama de tecido aqui do que no cérebro, fígado ou mesmo tecido muscular.
Há evidências de que moléculas que passam através das cavidades nasais e entram em contato com a mucosa nasal são absorvidas não apenas na corrente sanguínea, mas também diretamente no líquido cefalorraquidiano (Westin et al.). A mucosa olfactiva está subjacente à placa cribriforme e contém células olfactivas que se estendem através desta placa directamente para o crânio. As moléculas que são absorvidas desta forma ultrapassam a barreira hemato-encefálica e equilibram-se rapidamente com o líquido cefalorraquidiano. Esta via de administração é amplamente conhecida como a via “nose-brain”, e tem implicações importantes no que diz respeito à administração de medicamentos de acção central, tais como sedativos, anti-epilépticos e opiáceos.
Farmacocinética de Fatores que Afetam a Eficácia
Além de um entendimento da anatomia e fisiologia da administração de medicamentos IN, há vários princípios gerais que governam a farmacocinética dos medicamentos administrados por via intranasal.
Há várias considerações físicas com relação à utilidade e eficácia da administração de medicamentos IN. Para um efeito ideal, o volume administrado através do método IN é crítico; um volume muito pequeno será potencialmente ineficaz, enquanto um volume muito grande causará o escoamento nasal. Claramente, quanto maior a área de superfície da mucosa, maior a quantidade de medicamento que pode ser absorvida. Dividindo a dose pela metade e administrando uma meia dose por cada narina, pode-se efetivamente aumentar a área de superfície de absorção; o volume ideal de medicação para administração IN é de 0,25 a 0,3 mL por narina. A distribuição mecânica ideal da administração de IN é também a chave para a sua eficácia. Testes usando gotas nasais, nebulizadores de frascos plásticos, bombas de atomização e aerosol pressurizado demonstram que a bomba atomizada é o meio mais eficaz de fornecer uma dose constante de medicação IN com distribuição de mucosa aceitável (Mygind e Vesterhauge). A atomização prepara a medicação em partículas solúveis que são de tamanho ideal para absorção através da mucosa nasal (2-10 micrômetros); partículas que são muito grandes formarão depósitos na mucosa nasal, enquanto partículas excessivamente pequenas passarão através da cavidade nasal e para os pulmões.
Fatores anatômicos também são cruciais na determinação da eficácia da administração da IN. A condição ideal da mucosa nasal, incluindo o fluxo de sangue para a região, assegura a absorção e distribuição adequadas. Trauma, cirurgia, e destruição da mucosa nasal induzida pela cocaína, todos afetam estes parâmetros. Da mesma forma, pacientes com epistaxe excessiva ou produção excessiva de muco apresentarão dificuldades com a administração adequada de medicamentos IN.
Um outro fator importante que influencia a eficácia da IN é a biodisponibilidade, a fração da droga administrada que atinge o tecido alvo. A biodisponibilidade é dependente de uma variedade de fatores, incluindo as propriedades físico-químicas de um medicamento, como seu peso molecular, lipofilicidade e pKa, assim como a formulação do medicamento. Por exemplo, drogas lipofílicas de baixo peso molecular que não são carregadas perto do pH 7 atravessam facilmente as membranas celulares (membranas mucosas, membranas vasculares, barreira hemato-encefálica), e alcançam a corrente sanguínea e o líquido espinhal cerebral próximo. Também é importante apreciar que as drogas administradas IN evitarão o metabolismo de primeira passagem e terão maior biodisponibilidade do que se administradas oralmente.
Preparações ideais para a administração de IN são formulações solubilizadas de medicamentos, nas dosagens mais concentradas disponíveis. Uma compilação de medicamentos IN frequentemente utilizados está disponível online em http://intranasal.net/Treatmentprotocols/default.htm. As dosagens recomendadas são baseadas na literatura atual, protocolos de tratamento em vários hospitais, e relatórios anedóticos. Observe que o uso de medicamentos via administração IN está fora do rótulo, e que as dosagens podem variar de paciente para paciente e em diferentes cenários clínicos.
Métodos de Administração de Medicamentos Intranasal
Existem vários métodos de administração de medicamentos IN, alguns mais difíceis do que outros. O método ideal é aquele confortável para o paciente que maximiza a administração do medicamento e a segurança do profissional de saúde que administra o medicamento.
O método mais básico de administração do medicamento na mucosa nasal é o snorting. Este método é empregado por usuários de drogas ilícitas e envolve “farejar” uma forma altamente concentrada de droga ou medicação em pó através de uma narina, com posterior absorção da droga através da mucosa nasal. Este método de administração de medicamentos é desconfortável e requer a participação ativa e voluntária do paciente, e por esta razão é menos desejável.
Uma outra forma de administração de drogas IN é através da instilação da droga como um líquido no nariz com um conta-gotas ou seringa. Na maior parte dos casos, estudos têm descoberto que este pode ser um método eficaz de administração de fármacos. No entanto, as desvantagens incluem uma área relativamente pequena de superfície de mucosa para absorção, e o escoamento do medicamento para a parte de trás da garganta. Este método de administração necessita de um paciente que esteja de acordo e não sopre o nariz imediatamente após a administração do medicamento.
Uma técnica mais eficaz para a administração de medicamentos IN é através da administração atomizada, ou pulverizada. Uma seringa ou bomba dose unitária de medicamento é ligada a uma ponta atomizadora que pulveriza o medicamento em partículas finas à medida que deixam o reservatório. Estudos têm mostrado que atomizadores otimizam a distribuição do medicamento através da mucosa nasal e levam a um aumento geral na biodisponibilidade do medicamento. Além disso, o atomizador é mais “fácil de usar”, tanto para o paciente quanto para o prestador de cuidados de saúde. Os pacientes não precisam estar em uma determinada posição, e o tempo de administração é tão rápido que não são necessárias restrições. Como o medicamento é atomizado em uma fina névoa, é menos provável que seja soprado do nariz pelo paciente antes de ser absorvido. Existem hoje vários dispositivos comercialmente disponíveis para atomização de medicamentos para a administração IN, incluindo o Accuspray Nasal AtomizerTM, o MAD (Mucosal Atomization DeviceTM), o OptinoseTM, e o ViaNasa Electronic AtomizerTM.
Medicamentos Utilizados pela Via Intranasal
Há muitas classes de medicamentos que podem ser utilizados por via intranasal, muitos dos quais são aplicáveis ao ambiente pré-hospitalar e de emergência. Esses medicamentos incluem antiepilépticos, analgésicos opiáceos e antagonistas opiáceos, sedativos, anestésicos tópicos, glucagon para hipoglicemia e agentes para controle da epistaxe. Muitos novos medicamentos, ou novos usos para medicamentos comuns através da via IN, estão sendo descobertos todos os dias. Naturalmente, aqueles medicamentos com um rápido início de ação são os mais desejáveis para uso em um ambiente de cuidados agudos. O uso de medicamentos específicos para uso IN no pré-hospital ou em situações de emergência é discutido abaixo.
Antiepilépticos são particularmente úteis através da via IN no estabelecimento do estado de epilepsia, quando a cessação rápida da atividade convulsiva é primordial. Benzodiazepinas são freqüentemente usadas na cessação de convulsões intratáveis, e tanto lorazepam como midazolam têm sido usadas pela rota IN para parar o estado de epilepsia. Estes são medicamentos atraentes para administrar por via intranasal porque atravessam facilmente tanto a mucosa nasal quanto a barreira hematoencefálica, e são facilmente administrados pela via IN quando é difícil obter acesso intravenoso em um paciente em convulsão. Estudos comparando a via IN midazolam com outras vias de administração para cessação imediata de convulsões em crianças têm demonstrado eficácia e segurança iguais ou melhores. Vários estudos concluíram que o midazolam IN tem maior eficácia na cessação das convulsões, conveniência e aceitabilidade social e é pelo menos equivalente em perfil de segurança ao diazepam retal no paciente pediátrico (Scott et al., Camfield et al. e Holsti et al.). A comparação do midazolam IN com o diazepam intravenoso para a cessação da convulsão em crianças mostra igual segurança e eficácia, mas o midazolam IN tem um tempo reduzido para a cessação da convulsão, principalmente devido ao tempo que leva para obter o acesso intravenoso (Lahat et al., Mahmoudian e Zadeh). Outros estudos fornecem evidências de IN midazolam seguro e eficaz para a cessação da convulsão em crianças no ambiente doméstico (Wilson et al., Harbord e Holsti). Um pequeno estudo realizado na África encontrou um aumento da eficácia da IN lorazepam quando comparado com o paraldeído IM (um medicamento anti-epiléptico comum em muitos países não desenvolvidos) (Ahmad et al.).
Um número de estudos abordou a segurança e eficácia da administração de medicamentos IN para sedação processual leve na sala de emergência. Um estudo comparando midazolam IN com midazolam IV e cetamina mostrou maior eficácia e facilidade de titulação com os medicamentos administrados por via intravenosa; entretanto, a sedação adequada foi alcançada em 92% dos pacientes com midazolam IN, e o tempo de alta foi 19 minutos mais cedo neste grupo (Acworth et al.). A IN sufentanil e midazolam se mostraram tão seguras e mais eficazes na sedação de pacientes pediátricos para reparos de laceração quanto o demerol IM, prometazina e clorpromazina, ao mesmo tempo em que diminuíram os tempos de recuperação e o tempo para a alta (Bates et al.). Curiosamente, o uso de midazolam IN não está associado com depressão respiratória como ocorre com midazolam intravenosa; isto é atribuído a uma taxa de absorção mais estável e uniforme através da mucosa em comparação com o rápido início de um bolus intravenoso.
Existem também algumas evidências para a eficácia de medicamentos IN em adultos agitados e/ou floridos psicóticos. Tradicionalmente, a administração de MI é preferível à administração intravenosa, dada a dificuldade de estabelecer o acesso intravenoso em um paciente não cooperado. No entanto, um método alternativo à administração de MI é preferido, dado o risco de agulhas coladas ao prestador de cuidados de saúde. Devido à dificuldade de se obter o consentimento livre e esclarecido para um estudo comparando os métodos tradicionais com a administração de MI nesses pacientes, há muito poucos dados disponíveis atualmente. Existem pequenos estudos examinando a eficácia da IN midazolam ou lorazepam em pacientes psiquiátricos com sucesso moderado (Neff et al. e Wermeling et al.), mas o baixo número de sujeitos dificulta a extrapolação para grandes populações. Resultados iniciais sugerem que o haloperidol IN pode ser um método seguro e eficaz de sedação do paciente agitado agudamente no ambiente pré-hospitalar ou de emergência, com níveis séricos máximos e sedação em 15 minutos (Miller et al.).
Finalmente, a opção de medicação IN para o fornecimento rápido de analgesia é de particular interesse para os profissionais de saúde no ambiente pré-hospitalar e de emergência, pois a dor aguda é muito comum nesses ambientes. A administração de medicação IN analgésica, particularmente para medicamentos opiáceos, provou ser uma alternativa rápida e simples à administração de medicação intramuscular ou intravenosa. Estudos descobriram que os opiáceos administrados por via intranasal têm um tempo de início semelhante ao dos administrados por via intravenosa e têm os benefícios adicionais de serem simples de administrar e indolor para o paciente. Por outro lado, algumas pesquisas e experiências clínicas sugerem que os opiáceos IN podem ter grandes variações nos efeitos clínicos e, portanto, podem ser mais perigosos para o uso do que as vias convencionais de administração. Os proponentes da administração de opiáceos por via intravenosa, oral ou intramuscular argumentam que existe grande variabilidade interpaciente nos efeitos clínicos dos opiáceos com administração intravenosa, oral ou intramuscular, e que isto não deve, a priori, impedir o uso da administração de opiáceos por via intravenosa. Além disso, a variabilidade potencialmente grande do operador na administração de drogas IN pode ser minimizada pela padronização de dosagem e método (Dale, Hjortkjaer, e Kharasch). Apesar dessas controvérsias, múltiplos estudos têm demonstrado a utilidade da administração de opiáceos IN em ambientes pré-hospitalares e de emergência, incluindo o uso de fentanil IN e cetamina nas trocas de curativos para queimaduras, diamorfina IN em pacientes com crise falciforme, fentanil IN em pacientes em ambulância e fentanil IN em pacientes com dor no departamento de emergência pediátrica (Telfer et al., Rickard et al., outros). A maioria destes estudos tem tido resultados claros a favor do uso de opiáceos IN. Na mesma veia, antídotos IN para narcóticos e benzodiazepinas (como naloxona e flumazenil, respectivamente), foram testados de forma limitada, mas com bons resultados.
Sumário
A administração de medicamentos pela via intranasal é de grande interesse para a comunidade médica. A administração de medicamentos IN permite a rápida entrega de medicamentos a um plexo vascular rico para rápida absorção na corrente sanguínea e mesmo diretamente através da placa cribriforme para o líquido cefalorraquidiano para rápida captação no cérebro. Há uma grande utilidade neste método de medicação nas arenas pré-hospitalares e de emergência médica, onde o efeito rápido da medicação é desejado, e onde muitas vezes é difícil obter acesso para a administração de medicamentos por vias alternativas. Como mencionado acima, há precedentes para o uso de administração intranasal para antiepilépticos, analgésicos opiáceos e antagonistas opiáceos, sedação processual e sedação do paciente agitado. Enquanto esses estudos ressaltam a eficácia e segurança da administração do medicamento IN, estudos clínicos adicionais são necessários em áreas particulares, como na sedação do paciente agitado.