Deficiențele menționate mai sus limitează utilitatea reacției de ciclizare Nazarov în forma sa canonică. Cu toate acestea, modificările aduse reacției axate pe remedierea problemelor sale continuă să fie un domeniu activ de cercetare academică. În special, cercetarea s-a concentrat asupra câtorva domenii cheie: transformarea reacției în catalitică în promotor, efectuarea reacției cu promotori mai blânzi pentru a îmbunătăți toleranța grupurilor funcționale, direcționarea regioselectivității etapei de eliminare și îmbunătățirea stereoselectivității generale. Acestea au avut succes în diferite grade.
În mod tradițional, modificările s-au concentrat pe alterarea progresului reacției, fie prin generarea cationului pentadienil într-un mod neortodox, fie prin „interceptarea” cationului oxialil în diferite moduri. În plus, au fost dezvoltate variante enantioselective de diferite tipuri. Volumul mare de literatură pe această temă împiedică o examinare cuprinzătoare a acestui domeniu; exemplele cheie sunt prezentate mai jos.
Ciclizare dirijată de siliciuEdit
Cele mai vechi eforturi de îmbunătățire a selectivității ciclizării Nazarov au profitat de efectul β-siliciului pentru a dirija regioselectivitatea etapei de eliminare. Această chimie a fost dezvoltată cel mai mult de profesorul Scott Denmark de la Universitatea din Illinois, Urbana-Champaign, la mijlocul anilor 1980 și utilizează cantități stoichiometrice de triclorură de fier pentru a promova reacția. În cazul produșilor biciclici, izomerul cis a fost selectat în grade diferite.
Reacția de ciclizare Nazarov dirijată de siliciu a fost ulterior utilizată în sinteza produsului natural silfină, prezentat mai jos. Ciclizarea are loc înainte de eliminarea fracțiunii alcool benzilic, astfel încât stereochimia rezultată a inelului nou format rezultă din apropierea antialchenei sililice de eter.
PolarizareEdit
Dezvoltare pe baza efectelor substituenților compilate pe parcursul diferitelor încercări ale reacției, profesorul Alison Frontier de la Universitatea din Rochester a dezvoltat o paradigmă pentru ciclizările Nazarov „polarizate”, în care grupările donatoare de electroni și grupările retragătoare de electroni sunt utilizate pentru a îmbunătăți selectivitatea generală a reacției. Crearea unui nucleofil vinilic eficient și a unui electrofil vinilic în substrat permite activarea catalitică cu triflat de cupru și eliminarea regioselectivă. În plus, gruparea retractoare de electroni crește aciditatea protonului α, permițând formarea selectivă a trans-α-epimerului prin echilibrare.
De multe ori este posibil să se obțină activarea catalitică folosind doar o grupare donatoare sau retractoare, deși eficiența reacției (randament, timp de reacție, etc.) este redusă.) este de obicei mai mică.
Generare alternativă de cationiEdit
Prin extensie, orice cation pentadienil, indiferent de originea sa, este capabil să sufere o ciclizare Nazarov. Au fost publicate un număr mare de exemple în care se ajunge la cationul necesar printr-o varietate de rearanjamente. Un astfel de exemplu implică deschiderea cationică a inelului cationic catalizată cu argint a dicloro-ciclopropanelor alilice. Sarea de argint facilitează pierderea clorurii prin precipitarea de clorură de argint insolubilă.
În sinteza totală a rocaglamidei, epoxidarea unui stannan de vinil alcoxialenil generează, de asemenea, un cation pentadienil prin deschiderea inelară a epoxidului rezultat.
Ciclarea întreruptăEdit
După ce a avut loc ciclizarea, se formează un cation oxialilic. După cum s-a discutat pe larg mai sus, cursul tipic pentru acest intermediar este eliminarea urmată de tautomerizarea enolatului. Cu toate acestea, aceste două etape pot fi întrerupte de diverși nucleofili și, respectiv, electrofili. Captarea cationilor oxialilici a fost dezvoltată pe larg de Fredrick G. West de la Universitatea din Alberta, iar recenzia sa acoperă acest domeniu. Cationul oxialil poate fi prins cu nucleofili de heteroatomi și de carbon și poate, de asemenea, suferi cicloadiții cationice cu diverși parteneri captivi. Este prezentată mai jos o reacție în cascadă în care prinderea succesivă a cationilor generează un nucleu pentaciclic într-o singură etapă cu diastereoselectivitate completă.
Prinderea enolaților cu diverși electrofili este decisiv mai puțin frecventă. Într-un studiu, ciclizarea Nazarov este cuplată cu o reacție Michael folosind un catalizator de iridiu pentru a iniția adiția conjugată nucleofilă a enatului la β-nitrostyrene. În această reacție în tandem, catalizatorul de iridiu este necesar pentru ambele conversii: acesta acționează ca acid Lewis în ciclizarea Nazarov, iar în etapa următoare, gruparea nitro a nitrotirenului se coordonează mai întâi la iridiu într-un schimb de liganzi cu atomul de oxigen al esterului carbonilic înainte ca adiția Michael propriu-zisă să aibă loc la fața opusă a grupului R.
Variante enantioselectiveEdit
Dezvoltarea unei ciclizări Nazarov enantioselective este o completare de dorit la repertoriul reacțiilor de ciclizare Nazarov. În acest scop, au fost dezvoltate mai multe variante care utilizează auxiliari chirali și catalizatori chirali. Se cunosc, de asemenea, ciclizări diastereoselective, în care stereocentrii existenți dirijează ciclizarea. Aproape toate încercările se bazează pe ideea de torquoselectivitate; selectarea unei direcții de „rotație” a grupărilor vinilice stabilește, la rândul său, stereochimia, așa cum se arată mai jos.
Ciclaziile Nazarov dirijate de siliciu pot prezenta diastereoselectivitate indusă în acest mod. În exemplul de mai jos, gruparea silil acționează pentru a direcționa ciclizarea, împiedicând alchena îndepărtată să se rotească „spre” ea prin intermediul unei interacțiuni sterice nefavorabile. În acest fel, siliciul acționează ca un auxiliar fără urme. (Materialul de plecare nu este enantiopur, dar păstrarea excesului enantiomeric sugerează că auxiliarul dirijează ciclizarea.)
Substanțele alenilice ale lui Tius pot prezenta un transfer de chiralitate de la axial la tetraedric dacă se folosesc alene enantiopure. Exemplul de mai jos generează un difosfenpol chiral cu un randament de 64% și un exces enantiomeric de 95%.
Tius a dezvoltat în plus un auxiliar pe bază de camfor pentru alene achirale care a fost utilizat în prima sinteză asimetrică a transofilinei. Etapa cheie folosește un amestec neobișnuit de hexafluoro-2-propanol și trifluoroetanol ca solvent.
Prima ciclizare nazarov asimetrică asimetrică chirală promovată de acidul Lewis a fost raportată de Varinder Aggarwal și a utilizat complecși de ligand bisoxazolinic de cupru (II) cu o ee de până la 98%. Excesul enantiomeric nu a fost afectat de utilizarea a 50 mol% din complexul de cupru, dar randamentul a fost semnificativ scăzut.
.